TAU 微管蛋白激酶 2； TTBK2

HGNC 批准的基因符号：TTBK2

细胞遗传学位置：15q15.2 基因组坐标（GRCh38）：15:42,738,730-42,921,000（来自 NCBI）

▼ 说明

单个非运动纤毛或初级纤毛是胚胎发育过程中器官和肢体模式所需的动态信号细胞器。纤毛起源于基体，是母体中心粒的修饰形式，在细胞周期中被分解，使中心粒在有丝分裂期间成为纺锤体极的组成部分。TTBK2 对于退出细胞周期后纤毛的再生至关重要（Goetz 等，2012）。

▼ 克隆与表达

霍尔登等人（2007）表征了 TTBK2 基因。TTBK2 产生 5.6 kb 的转录物，其中最长的开放解读码组为 3,732 个核苷酸，编码 1,244 个氨基酸的蛋白质。该基因是选择性剪接的，在成人和胎儿组织中普遍表达。TTBK2的N端具有丝氨酸-苏氨酸-酪氨酸激酶结构域，C端区域与TTBK1具有同源性。通过原位杂交，Houlden 等人（2007）表明TTBK2在人类、大鼠和小鼠组织的所有脑区中表达。小脑、颗粒细胞层、海马、中脑和黑质的浦肯野细胞中表达特别高。在人类、大鼠和小鼠大脑皮层中观察到较低的表达。

Goetz 等人通过在纤毛细胞中表达荧光标记蛋白（2012）发现小鼠和人类 TTBK2 定位于轴丝和基体之间的睫状过渡区。在有丝分裂过程中，TTBK2 显示出弥散的细胞质分布。它并不定位于分裂细胞的纺锤体极。

▼ 基因结构

霍尔登等人（2007）确定TTBK2基因包含16个外显子。

▼ 测绘

霍尔登等人（2007）将 TTBK2 定位于染色体 15q15.2，位于与脊髓小脑共济失调相关的关键区域内（SCA11；604432）。

戈茨等人（2012）指出小鼠 Ttbk2 基因对应到 2 号染色体。

▼ 基因功能

TTBK2 编码酪蛋白激酶（CK1）真核蛋白激酶组的成员，其在体外磷酸化 tau（157140）和微管蛋白（参见 602529）的能力表明了这一点。TTBK1（619415）与阿尔茨海默病（104300）和缠结形成有关（Sato et al., 2006）。tau 中的 2 个 TTBK2 磷酸化位点（ser208 和 ser210）是 GSK-3-β（605004）磷酸化 tau 的启动位点，从而影响 tau 病理学。

泰勒等人（2018）表明，具有 tau 包涵体（见 600274）或 TDP43（TARDBP；605078）包涵体（见 607485）的额颞叶变性（FTLD）患者的皮质和海马神经元中 TTBK1 和 TTBK2 的表达均升高，并且 TTBK1 和 TTBK2与磷酸化蛋白质共定位。

▼ 分子遗传学

脊髓小脑共济失调 11（SCA11; 604432）是一种纯粹的进行性小脑共济失调，与 15q14-q21 有关（Worth 等，1999）。霍尔登等人（2007）将分配范围缩小到包含 134 个基因的 5.6-cM 区域。在一个 8 代英国家庭中，他们在 TTBK2 基因中发现了 1 个碱基插入，产生了提前终止密码子和正常蛋白质的截断（611695.0001）。在巴基斯坦血统的第二个家庭中，发现了不同的突变（611695.0002）。

▼ 动物模型

戈茨等人（2012）基于纯合突变体胚胎中的缺陷与缺乏纤毛的突变体中所见缺陷的相似性，鉴定了一种 N-乙基-N-亚硝基脲诱导的小鼠突变，bartleby（bby）。缺陷包括前脑无裂畸形、身体轴扭曲、肢体发育异常和心脏循环的随机偏侧性。Bby/bby 胚胎在妊娠中期死亡。bby/bby 神经管的分子分析揭示了神经管和肢体中纤毛依赖性 Shh（600725）信号传导的广泛破坏。bby/bby神经管的扫描电镜显示中心粒组织正常，基体成熟和膜对接正常，但没有从基体延伸出纤毛。戈茨等人（2012）将 bby 突变鉴定为 Ttbk2 基因中的 A 到 T 颠换，将 lys142 转换为终止密码子（K142X），截短激酶结构域内的蛋白质。通过比较野生型和 bby/bby 胚胎成纤维细胞中的轴丝组装，Goetz 等人（2012）发现 Ttbk2 需要从母体中心粒远端去除基底体帽蛋白 Cp110（CCP110; 609544），从而启动纤毛发生。Ttbk2 的激酶死亡形式正确定位于母体中心粒，但它未能挽救 bby 突变细胞的纤毛形成。人类 TTBK2 的 C 端截短形式，类似于与 SCA11 相关的突变，无法有效地定位到母体中心粒，并且无法挽救 bby 突变细胞中的纤毛发生。戈茨等人（2012）得出结论认为，TTBK2 是去除 CP110 以启动纤毛发生所必需的。通过比较野生型和 bby/bby 胚胎成纤维细胞中的轴丝组装，Goetz 等人（2012）发现 Ttbk2 需要从母体中心粒远端去除基底体帽蛋白 Cp110（CCP110; 609544），从而启动纤毛发生。Ttbk2 的激酶死亡形式正确定位于母体中心粒，但它未能挽救 bby 突变细胞的纤毛形成。人类 TTBK2 的 C 端截短形式，类似于与 SCA11 相关的突变，无法有效地定位到母体中心粒，并且无法挽救 bby 突变细胞中的纤毛发生。戈茨等人（2012）得出结论认为，TTBK2 是去除 CP110 以启动纤毛发生所必需的。通过比较野生型和 bby/bby 胚胎成纤维细胞中的轴丝组装，Goetz 等人（2012）发现 Ttbk2 需要从母体中心粒远端去除基底体帽蛋白 Cp110（CCP110; 609544），从而启动纤毛发生。Ttbk2 的激酶死亡形式正确定位于母体中心粒，但它未能挽救 bby 突变细胞的纤毛形成。人类 TTBK2 的 C 端截短形式，类似于与 SCA11 相关的突变，无法有效地定位到母体中心粒，并且无法挽救 bby 突变细胞中的纤毛发生。戈茨等人（2012）得出结论认为，TTBK2 是去除 CP110 以启动纤毛发生所必需的（2012）发现 Ttbk2 需要从母体中心粒远端去除基底体帽蛋白 Cp110（CCP110; 609544），从而启动纤毛发生。Ttbk2 的激酶死亡形式正确定位于母体中心粒，但它未能挽救 bby 突变细胞的纤毛形成。人类 TTBK2 的 C 端截短形式，类似于与 SCA11 相关的突变，无法有效地定位到母体中心粒，并且无法挽救 bby 突变细胞中的纤毛发生。戈茨等人（2012）得出结论认为，TTBK2 是去除 CP110 以启动纤毛发生所必需的（2012）发现 Ttbk2 需要从母体中心粒远端去除基底体帽蛋白 Cp110（CCP110; 609544），从而启动纤毛发生。Ttbk2 的激酶死亡形式正确定位于母体中心粒，但它未能挽救 bby 突变细胞的纤毛形成。人类 TTBK2 的 C 端截短形式，类似于与 SCA11 相关的突变，无法有效地定位到母体中心粒，并且无法挽救 bby 突变细胞中的纤毛发生。戈茨等人（2012）得出结论认为，TTBK2 是去除 CP110 以启动纤毛发生所必需的。与 SCA11 相关的突变类似，无法有效地定位到母体中心粒，并且未能挽救 bby 突变细胞中的纤毛发生。戈茨等人（2012）得出结论认为，TTBK2 是去除 CP110 以启动纤毛发生所必需的。与 SCA11 相关的突变类似，无法有效地定位到母体中心粒，并且未能挽救 bby 突变细胞中的纤毛发生。戈茨等人（2012）得出结论认为，TTBK2 是去除 CP110 以启动纤毛发生所必需的。

泰勒等人（2018）表明表达人 TTBK1 或 TTBK2 激酶催化结构域的转基因线虫行为正常。然而，同时表达 TTBK1 或 TTBK2 与 tau 的线虫会导致神经变性、行为异常、磷酸化异常和寿命缩短。TTBK2 与高水平 tau 的共表达会导致致死。TTBK1（而非 TTBK2）与 TDP43（605078）共表达会导致行为异常和 TDP43 磷酸化增加。作者得出结论，TTBK1 和 TTBK2 是 tau 和 TDP43 的激酶。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 脊髓小脑共济失调 11
TTBK2，1-BP INS，1329A

在来自德文郡的一个英国家庭中，8代人均患有 SCA11（604432），Houlden 等人（2007）在受影响的个体中，TTBK2 基因的外显子 13、核苷酸 1329、密码子 444（1329insA）处插入了 1 个腺苷碱基。这在 mRNA 密码子 450 处产生了一个过早终止位点（TGA），将正常蛋白质从 1,244 个氨基酸截短至 450 个。

.0002 脊髓小脑共济失调 11
TTBK2，2-BP DEL，1284GA

在一个巴基斯坦血统的家庭中，3代中有5人出现脊髓小脑性共济失调（SCA11；604432），Houlden等人（2007）在 TTBK2 外显子 13 的密码子 428 和 429 的核苷酸 1284 和 1285 处发现了 2 个碱基（GA）的移码缺失（1284_1285delAG）。该缺失在 mRNA 密码子 449 处产生了一个过早终止位点（TGA）。