哮喘、鼻息肉和阿司匹林不耐受

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本条目中涉及的其他实体：

哮喘、阿司匹林诱发、易感性（包括）
哮喘和鼻息肉（包括）

有证据表明阿司匹林诱发的哮喘与 TBX21（604895）、PTGER2（176804）和 LTC4S（246530）基因多态性之间存在关联。

▼ 临床特征

洛基等人（1973）观察了两个家庭。在1个家庭中，血缘关系表明隐性遗传。一对同卵双胞胎的迟发和不一致表明环境因素也可能很重要。Miller（1971）报告了受影响的姐妹。冯·莫尔等人（1974）描述了一个家族，其中阿司匹林哮喘被认为是常染色体显性遗传。除了遗传方式外，与之前报道的差异还包括发病年龄较早、没有鼻息肉和鼻窦炎、哮喘症状较轻。

斯佩克特等人（1979）发现口服阿司匹林导致 19% 连续成年哮喘患者出现支气管收缩，其他涉及成人和儿童哮喘患者非甾体类抗炎药（NSAID）激发的研究证实其患病率为 10% 至 20%。阿司匹林通过触发半胱氨酰白三烯的产生（可能是通过消除 PGE（2）依赖性抑制）引起阿司匹林不耐受哮喘（AIA）患者的支气管收缩。为了调查为什么阿司匹林不会引起所有个体的支气管收缩，Cowburn 等人（1998）对 AIA 患者、阿司匹林耐受性哮喘（ATA）患者和正常（N）受试者的支气管活检中的白三烯和前列腺素途径进行免疫染色酶。表达半胱氨酰白三烯合成末端酶 LTC4 合酶（246530）的细胞计数 AIA 活检比 ATA 活检高 5 倍，比 N 活检高 18 倍。阿司匹林可以消除所有受试者的 PGE（2）依赖性抑制，但只有在 AIA 患者中，LTC4 合酶的支气管表达增加才会导致半胱氨酰白三烯显着过量产生，导致支气管收缩。考伯恩等人（1998）推测，针对 LTC4 合酶表达调节的多态性可能是 AIA 群体的诱发因素。

Arm 和 Austen（2002）指出，3% 到 10% 的哮喘患者在注射阿司匹林或非甾体抗炎药（NSAID）后患有急性、严重哮喘，伴有鼻漏，有时伴有荨麻疹、潮红或腹痛。引起阿司匹林不耐受者哮喘发作的药物的共同特征是它们抑制环氧合酶-1（COX1；176805）；选择性抑制环氧合酶-2（COX2；600262）似乎不会引起此类反应。谨慎、增量地口服阿司匹林可能会导致阿司匹林敏感哮喘患者服用阿司匹林而不会出现不良反应，但必须持续每天服用以维持这种状态。

与阿司匹林耐受患者相比，患有哮喘和阿司匹林敏感性的患者会产生更多的半胱氨酰白三烯，并且对吸入的半胱氨酰白三烯的作用具有更强的气道高反应性。苏萨等人（2002）假设后一种效应反映了靶器官炎症细胞上半胱氨酰白三烯受体 CYSLT1（300201）的表达升高，并且阿司匹林脱敏作用下调了其表达。他们发现，与非阿司匹林敏感的慢性鼻窦炎患者相比，阿司匹林敏感的慢性鼻窦炎患者表达 CYSLT1 受体的鼻炎性白细胞数量增加，并且在阿司匹林脱敏后受体表达下调。

▼ 分子遗传学

萨纳克等人（1997）鉴定了 LTC4S 基因中的 -444A-C 启动子多态性，该多态性在阿司匹林不耐受的哮喘患者中出现过多。11 名 AIA 患者中有 6 名具有 -444C 等位基因纯合子，而阿司匹林耐受性哮喘组和对照组中只有 1 名患者是纯合子。与阿司匹林耐受性哮喘患者（0.227）和非哮喘对照组（0.226）相比，AIA 中 -444C 等位基因的频率几乎翻倍（0.436），-444C 等位基因的相对风险为 3.89。

Jinnai 等人对 198 名日本 AIA 患者和 274 名日本对照者进行了基因分型（2004）发现表型（排列 p = 0.001）与 PTGER2 基因（176804.0001） 5 启动子区域中的 G/A SNP（uS5）显着相关。根据连锁不平衡模式构建的单倍型分析显示与 AIA 显着相关（排列 P = 0.001）。uS5 SNP 位于 STAT 结合共有序列中 PTGER2 基因的调控区。尽管在使用 HeLa 核提取物的凝胶迁移率变动测定中未观察到 STAT1（600555）结合，但未鉴定的蛋白质与等位基因序列特异性结合。含有 uS5 等位基因的位点的体外报告基因检测显示转录活性降低。金内等人。

赤星等人（2005）在日本队列中发现 TBX21 基因的启动子 SNP（-1993T-C; 604895.0001）与阿司匹林诱发的哮喘之间存在显着关联（p = 0.004），且与 C 等位基因相关的风险增加（OR, 1.93）；95% CI，1.22-3.06）。无论阿司匹林是否过敏，来自哮喘和鼻息肉病患者的额外孤立样本均证实了这种关联（p = 0.008）。

关联待确认

有关 ALOX15 基因多态性与预防鼻息肉和慢性鼻窦炎之间可能关联的讨论，请参阅 152392.0001。