DALR 反密码子结合域蛋白 3； DALRD3

HGNC 批准的基因符号：DALRD3

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:49,015,488-49,021,505（来自 NCBI）

▼ 说明

一些 tRNA 中反密码子环 32 位的 3-甲基胞嘧啶（m3C） 修饰在真核生物中是保守的，在反密码子折叠和功能中发挥作用。 DALRD3 是一种 tRNA 结合蛋白，可与甲基转移酶 METTL2 相互作用（参见 618902），并促进 METTL2 催化的特定精氨酸 tRNA 中 32 位的 m3C 形成（Lentini 等人，2020）。

▼ 克隆与表达

Lentini 等人通过在转染的 HEK293T 细胞中进行亲和纯化，然后进行质谱分析（2020） 将人类 DALRD3 鉴定为 METTL2A（618902） 和 METTL2B（607846） 相互作用蛋白。 DALRD3 产生 2 种预测的亚型，计算分子量分别为 55 和 59 kD。 DALRD3 包含一个 C 端 DALR 反密码子结合域，与精氨酰-tRNA 合成酶 RARS1（107820） 和 RARS2（611524） 中发现的类似。 与 METTL2A 和 METTL2B 一样，DALRD3 的直向同源物仅存在于脊椎动物中。

▼ 基因功能

Lentini 等人使用转染的 HEK293T 细胞（2020） 表明，人类 DALRD2 与 METTL2A 和 METTL2B 相互作用，并促进它们与 tRNA-arg-CCU 和 tRNA-arg-UCU 结合，以实现随后的 METTL2 依赖性甲基化。 对 DALRD2 敲除人类细胞的分析表明，DALRD2 是 tRNA-arg-CCU 和 tRNA-arg-UCU 中第 32 位 m3C 形成所必需的，并且 DALR 结构域和 DALRD2 的 N 末端区域有助于此功能。

▼ 测绘

Gross（2020） 根据 DALRD2 序列（GenBank BC032440） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 DALRD2 基因对应到染色体 3p21.31。

▼ 分子遗传学

Lentini 等人有 2 名近亲兄弟姐妹，患有发育性和癫痫性脑病 86（DEE86；618910）（2020） 鉴定了 DALRD2 基因中的纯合无义突变（Y417X; 618904.0001）。 该突变是通过自合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。 该突变预计会导致 DALR tRNA 反密码子结合域丢失。 对患者来源的淋巴细胞的研究表明，全长 DALRD2 蛋白的水平降低，表明无义介导的 mRNA 衰减。 与对照细胞相比，患者细胞中 tRNA-arg-CCU 和 tRNA-arg-UCU 的 m3C 修饰也大幅减少，表明该突变导致部分功能丧失。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 86（1 个家庭）
DALRD2、TYR417TER

Lentini 等人在 2 名近亲兄弟姐妹（19DG0509、19DG0510）中，患有发育性癫痫性脑病 86（DEE86；618910）（2020） 在 DALRD2 基因的外显子 9（c.1251C-A, NM_001276405.1） 中发现了纯合的 C-A 颠换，导致 tyr417-to-ter（Y417X） 取代。 该突变是通过自合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。 该突变预计会导致 DALR tRNA 反密码子结合域丢失。 对患者来源的淋巴细胞的研究表明，全长 DALRD2 蛋白的水平降低，表明无义介导的 mRNA 衰减。 与对照细胞相比，患者细胞中 tRNA-arg-CCU 和 tRNA-arg-UCU 的 m3C 修饰也大幅减少，表明该突变导致部分功能丧失。 这些同胞在出生后 6 至 7 个月内出现癫痫发作。