蛋白酶体 20S 亚基，β 型，10； PSMB10

蛋白酶体亚基 β-2I
低分子量蛋白质 10；LMP10
蛋白酶体亚基 MECL1

HGNC 批准的基因符号：PSMB10

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:67,934,506-67,936,850（来自 NCBI）

▼ 说明

PSMB10 基因编码免疫蛋白酶体（iP） 20S 蛋白水解成分的诱导亚基之一，在 IFN-γ（IFNG; 147570）或 TNF-α（TNFA; 191160）诱导后在造血细胞中自发组装。iP 裂解泛素化蛋白质，导致释放与 MHC I 类分子结合的肽（Sarrabay 等人的总结，2020）。

▼ 克隆与表达

CpG 岛是基因组中用于识别基因的有用标志。通过数据库筛选，Larsen 等人（1992）发现 57% 的人类基因与 CpG 岛相关。稀有切割限制性内切酶位点主要存在于 CpG 岛中。至少 2 个此类酶的聚集位点是 CpG 岛的良好指标，估计 78% 的岛相关基因可以通过这种方式定位。Larsen 等人在 40 kb 粘粒插入片段中识别岛的指导下，（1993）在染色体 16q22.1 上发现了一组 5 个不相关的人类基因。其中一个基因编码蛋白酶体复合物 MECL1 的假定亚基，MECL1 是一种细胞内多催化蛋白酶（Goldberg 和 Rock，1992）。

克鲁兹等人（1997）对全长小鼠 Lmp10 cDNA 进行了表征，发现 Lmp10 编码 273 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 29 kD。Northern 印迹分析显示小鼠 Lmp2（PSMB9; 177045）、Lmp7（PSMB8; 177046）和 Lmp10 在心脏、肝脏、胸腺、肺和脾中表达，但在脑、肾、骨骼肌或睾丸中不表达。

▼ 基因功能

克鲁兹等人（1997）发现小鼠 Lmp2、Lmp7 和 Lmp10 是由 γ-干扰素（IFNG; 147570）诱导的。

▼ 基因结构

拉森等人（1993）确定MECL1基因有8个外显子，覆盖2.3kb，并且以与LCAT基因（606967）相同的方向转录，与LCAT基因相隔3.1kb。

▼ 测绘

通过序列分析，Larsen 等人（1993）将 PSMB10 基因定位到染色体 16q22.1。克鲁兹等人（1997）发现，在小鼠中，Psmb10 基因以单拷贝形式存在于 8 号染色体上，与人类 16 号染色体具有保守同线性区域。

▼ 分子遗传学

Sarrabay 等人发现，一名 3 岁女孩的近亲阿尔及利亚父母患有蛋白酶体相关自身炎症综合征 5（PRAAS5；619175）（2020）在 PSMB10 蛋白的 N 端前肽区域发现了纯合错义突变（F14S; 176847.0001）。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。转染突变的 HeLa 细胞中的免疫印迹分析表明存在未切割的未成熟 PSMB10 原型。作者推测前肽保留可能会干扰 20S 蛋白酶体的组装。患者细胞的转录分析显示 IFN 刺激基因的表达增加。与对照相比，患者血清中的 IFN-α（IFNA; 147660）和 IFN-γ（IFNG; 147570）水平升高，表明涉及 I 型 IFN 途径的正反馈循环。转染突变蛋白的 HEK293 细胞的体外功能表达研究显示，与对照相比，胰蛋白酶（参见 276000）样活性降低，并且患者外周血单核细胞裂解物中泛素化蛋白积累。

▼ 动物模型

巴斯勒等人（2006）产生了可生育且可存活的 Mecl1 -/- 小鼠。流式细胞术分析表明，这些小鼠的脾脏 Cd8（参见 186910）阳性 T 细胞数量减少。Mecl1 -/- 小鼠中，细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）对淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）显性表位的反应受损。该缺陷并非归因于抗原呈递的改变，但 Mecl1 -/- 小鼠表达 T 细胞受体 V-β-10 片段的 CTL 数量减少（见 186930），这在野生型抗 LCMV 中很突出回复。巴斯勒等人（2006）得出结论，MECL1 在确定抗病毒 T 细胞反应的 T 细胞库中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 蛋白酶体相关自身炎症综合征 5（1 名患者）
PSMB10、PHE14SER

Sarrabay 等人发现，一名 3 岁女孩的近亲阿尔及利亚父母患有蛋白酶体相关自身炎症综合征 5（PRAAS5；619175）（2020）在 PSMB10 基因中鉴定出纯合 c.41T-C 转换（c.41T-C, NM_002801.3），导致 phe14 到 Ser（F14S）取代。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。突变发生在蛋白质的 N 末端前肽区域，该区域被高压切割形成成熟蛋白质。转染突变的 HeLa 细胞中的免疫印迹分析表明存在未切割的未成熟 PSMB10 原型。作者推测前肽保留可能会干扰 20S 蛋白酶体的组装。患者细胞的转录分析显示 IFN 刺激基因的表达增加。与对照相比，患者血清中的 IFN-α（IFNA; 147660）和 IFN-γ（IFNG; 147570）水平升高，表明涉及 I 型 IFN 途径的正反馈循环。转染突变蛋白的 HEK293 细胞的体外功能表达研究显示，与对照相比，胰蛋白酶（参见 276000）样活性降低，并且患者外周血单核细胞裂解物中泛素化蛋白积累。