关节挛缩、肾功能障碍和胆汁淤积 1； ARCS1

电弧综合症；ARCS

关节弯曲、肾功能障碍和胆汁淤积-1（ARCS1）是由染色体 15q26 上的 VPS33B 基因（608552）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

关节弯曲、肾功能障碍和胆汁淤积-1（ARCS1）的特点是先天性关节挛缩、肾小管功能障碍、低 GGT（612346）活性的胆汁淤积、严重生长障碍、鱼鳞病和血小板 α 颗粒生物合成缺陷。大多数 ARC 患者无法存活过第一年（Gissen 等，2006；Smith 等，2012）。

另一种形式的关节弯曲、肾功能障碍和胆汁淤积 ARCS2（613404）是由染色体 14q24（613401）上的 VIPAR 基因突变引起的。

▼ 临床特征

在 7 个北非血统的同胞中，有 4 个男性同胞，Nezelof 等人（1979）观察到先天性多发性关节弯曲伴有黄疸和肾功能障碍。死亡发生在2个月、12天、22天和42周龄时。尸检显示脊髓前角稀疏、肾小管细胞变性并伴有肾钙质沉着症，肝脏内有丰富的色素沉积，使其呈现与杜宾-约翰逊综合征（237500）类似的黑色。在母亲的家族中，另外 8 名男性在出生时或出生后不久死亡，这表明提交人存在 X 连锁隐性遗传。

米卡蒂等人（1984）和 Mikati（2007）描述了 2 名黎巴嫩兄弟患有近端肾小管功能不全、胆汁淤积性黄疸、感染倾向和多种先天性异常。畸形特征包括小下颌、低位耳朵、高弓形腭、桶形胸部、双侧猿纹、马蹄足和先天性髋关节脱位。他们都患有结合高胆红素血症、反复感染、严重发育迟缓和右心室肥厚。肝活检显示胆管缺乏、胆汁瘀滞和一些炎症细胞浸润。免疫学研究表明多形核细胞迁移和细胞内杀伤存在缺陷。两人均在 4 个月大前死亡。

迪罗科等人（1990）报道了另一个家庭，其中第一个堂兄弟姐妹的第二个孩子患有关节弯曲、胆汁淤积性肝病和肾功能障碍。孩子在 2 个月大时死亡，尸检显示肝细胞色素沉着症、肾钙质沉着症以及脊髓前角运动神经元细胞稀疏。迪罗科等人的家人（1990）当然，与常染色体隐性遗传或 X 连锁隐性遗传一致。

霍斯伦等人（1994）描述了来自2个无关家庭的3个病例，并回顾了文献中的其他10个病例。Lutz-Richner 和 Landolt（1973）首次报道了先天性多发性关节弯曲、胆汁淤积性黄疸和肾 Fanconi 综合征之间的关联。Horslen 等人在这 13 个案例中，包括他们自己的案例（1994）发现所有的父母都是近亲结婚，除了 Saraiva 等人报道的一名患者外，所有患者都是男性（1990）。所有患者都在出生后的头几个月死亡。尽管有人声称这种疾病有两种不同的形式，一种是肝内胆管缺乏和肝细胞巨细胞转化，另一种是肝细胞色素沉积和明显的胆汁淤积，但 Horslen 等人认为，这种疾病有两种不同的形式（1994）提出，

条目 210550 中报告的疾病（伴有肾小管功能不全的胆道畸形）可能代表 ARC 综合征。迪罗科等人（1995）描述了 2 个新家庭，并将来自 3 个意大利家庭的 5 名患者的临床和病理结果与其他报道的病例进行了比较。他们提出当时报告的所有患者都代表一种单一综合症。

阿布-萨达等人（2005）报道了来自沙特不同近亲家庭的 2 名婴儿患有致命的 ARC 综合征。常见的临床特征包括发育迟缓、黄疸、鱼鳞病、全身关节弯曲和肌张力减退。实验室研究显示范可尼综合征伴有结合胆红素血症、代谢性酸中毒和肾小管功能障碍。其中一名患者患有肾钙质沉着症、肾性尿崩症和无脑畸形。他们分别在7岁时和3个月大时去世。阿布-萨达等人（2005）对 ARC 综合征的文献进行了回顾，并指出了症状的变异性。

布尔等人（2006）报道了一名 6 个月大的女孩，她的表亲父母是巴基斯坦人，患有鱼鳞病、黄疸和摇底足，无外翻或内翻畸形，且 VPS33B 基因突变。她患有胆汁淤积、氨基酸尿症、胼胝体部分发育不全和感音神经性耳聋。她在 6 个月大时因肺炎去世。作者将其指定为“不完全 ARC 综合征”表型，尽管 Gissen 等人（2006）指出，他们会将这位患者的摇底脚归类为关节弯曲谱系的一部分。

吉森等人（2006）对来自 35 个家庭的 62 名 ARCS 患者的临床特征进行了描述（其中 11 个家庭之前已报道过）。除 7 个家族外，所有家族的 VPS33B 基因均发生突变。除了之前描述的典型特征外，所有患者均出现严重的生长障碍，而肝病的程度无法充分解释这一点，并且 10% 的患者存在结构性心脏缺陷。畸形特征包括大手、拇指近端插入、耳朵位置低、前额倾斜和多毛。几乎一半接受诊断性器官活检的患者（16 名患者中的 7 名）出现危及生命的出血，大多数遭受严重出血的患者（11 名患者中的 9 名）（7 名活检后出血，4 名自发出血）血小板计数和形态正常。然而，在接受研究的所有 4 名患者中均观察到血小板功能异常，其中 1 名患者在光学显微镜下血小板计数和形态正常。作者还指出，虽然 ARC 综合征中的关节弯曲可能部分是神经源性的，但关节弯曲的程度可能取决于胎儿的位置和羊水过少的严重程度。

史密斯等人（2012）研究了一名没有血缘关系的男孩和女孩，他们都有相对轻微的 ARCS 和 VPS33B 基因突变。该男孩具有秘鲁和波多黎各非近亲血统，表现出生长迟缓、发育迟缓并伴有感音神经性听力损失、肾脏蛋白质和氨基酸丢失、双侧足足骨质减少以及轻度胆汁淤积。MRI 显示脑室畸形，枕角接合，侧脑室边缘轮廓不规则。顽固性瘙痒和鱼鳞病与血清胆汁酸浓度升高有关；3岁时，皮肤胆道改道术对瘙痒有反应。5.5 岁时，男孩手部皮肤出现严重角化过度和苔藓样变，影响了精细运动任务，包括使用手语。他患有骨质减少伴近端腓骨缩短、全身性氨基酸尿和肾病范围蛋白尿，以及与血小板α颗粒缺乏相关的鼻出血反复发作。这名女孩的父母是波多黎各人和墨西哥胡阿里斯科人，她在两周大时被诊断出患有关节挛缩症并且无法发育。她患有肾小管功能障碍、轻度胆汁淤积、皮肤色素沉着、苔藓样变、双侧髋关节脱位、肌肉体积减少和感音神经性听力损失。14 个月时的 MRI 显示胼胝体薄且白质弥漫性缺乏。其他特征包括牙釉质脆弱和牙齿容易碎裂。这名女孩的父母是波多黎各人和墨西哥胡阿里斯科人，她在两周大时被诊断出患有关节挛缩症并且无法发育。她患有肾小管功能障碍、轻度胆汁淤积、皮肤色素沉着、苔藓样变、双侧髋关节脱位、肌肉体积减少和感音神经性听力损失。14 个月时的 MRI 显示胼胝体薄且白质弥漫性缺乏。其他特征包括牙釉质脆弱和牙齿容易碎裂。这名女孩的父母是波多黎各人和墨西哥胡阿里斯科人，她在两周大时被诊断出患有关节挛缩症并且无法发育。她患有肾小管功能障碍、轻度胆汁淤积、皮肤色素沉着、苔藓样变、双侧髋关节脱位、肌肉体积减少和感音神经性听力损失。14 个月时的 MRI 显示胼胝体薄且白质弥漫性缺乏。其他特征包括牙釉质脆弱和牙齿容易碎裂。14 个月时的 MRI 显示胼胝体薄且白质弥漫性缺乏。其他特征包括牙釉质脆弱和牙齿容易碎裂。14 个月时的 MRI 显示胼胝体薄且白质弥漫性缺乏。其他特征包括牙釉质脆弱和牙齿容易碎裂。

▼ 遗传

由于这种疾病的早期报告只涉及男性，以及 Nezelof 等人报告的家庭发现（1979）在家庭中母亲一方的大量男性在出生时或出生后不久死亡，这种疾病被归类为 X 连锁隐性遗传。女性病例的出现以及父母近亲结婚的普遍存在，为常染色体隐性遗传提供了强有力的支持。

▼ 分子遗传学

为了阐明 ARCS 的分子基础，Gissen 等人（2004）将这种疾病对应到 15q26.1 上的 7-cM 间隔，并在 14 个 ARC 家族中鉴定出基因 VPS33B 中的种系突变（参见，例如 608552.0001-608552.0003）。VPS33B 编码 C 类酵母液泡蛋白分选蛋白 Vps33 的同源物，该蛋白包含一个 Sec1 样结构域，对于调节囊泡与靶标 SNARE 复合物的形成和随后的膜融合非常重要。

Bull 等人在一名患有“不完全性 ARC 综合征”的 6 个月大女孩中进行了研究，她表现出脚底摇晃、氨基酸尿、胆汁淤积、鱼鳞病和耳聋（2006）分析了 VPS33B 基因，并鉴定了 1 bp 缺失（c.971delA）的纯合性，导致移码（K324fs），预计会导致 10 个密码子后过早终止。她的表亲父母有巴基斯坦血统，他们的突变是杂合的，而在 182 条对照染色体中没有发现这种突变。

吉森等人（2006）描述了来自 35 个家族的 62 名 ARCS 个体的分子特征（其中 11 个家族之前已报道过）。种系 VPS33B 突变存在于 35 个家族中的 28 个（62 个个体中的 48 个）；在一些 ARCS 病例中，在 VPS33B 基因座中发现了杂合性，这表明存在第二个 ARC 综合征基因的可能性。吉森等人（2006）得出结论，VPS33B 分析应取代器官活检作为 ARC 综合征的一线诊断测试。

Taha 等人发现，一名男婴的父母都是沙特阿拉伯人，出生时患有挛缩畸形和多处骨折（2007）鉴定了 VPS33B 基因中已知的 R438X 突变（608552.0002）和剪接位点突变（608552.0004）的复合杂合性。作者评论说，出生时出现骨质减少和骨折的 ARC 综合征并不常见，并且在新生儿期可能会产生误导，因为该综合征的其他组成部分可能不明显；他们还指出，复合杂合性在近亲父母的孩子中是非常罕见的。

Smith 等人在患有相对轻度 ARCS 的无亲属关系的男孩和女孩中（2012）鉴定了 VPS33B 基因剪接位点突变（608552.0005）和 2 个不同移码突变（分别为 608552.0006 和 608552.0007）的复合杂合性。在 VIPAR（613401）和与更严重的 ARCS 表型相关的 VPS33B 错义突变（L30P; 608552.0003）共过表达的转染研究中，Smith 等人（2012）观察到没有共定位；然而，在VIPAR和VPS33B剪接位点突变的研究中，有证据表明含有VPS33B和VIPAR的聚集体，这表明VPS33B-VIPAR复合物的一些功能可能因剪接位点突变而保留。

邱等人（2019）报道了 3 名不相关的已故中国婴儿（P4、P5 和 P6），患有 ARC 综合征和 VPS33B 基因双等位基因截短突变（参见例如 608552.0012 和 608552.0013）。