肿瘤抑制剂候选物3； TUSC3

推定的前列腺癌肿瘤抑制剂
N33
D8S1992

HGNC 批准的基因符号：TUSC3

细胞遗传学位置：8p22 基因组坐标（GRCh38）：8:15,417,188-15,852,091（来自 NCBI）

▼ 说明

TUSC3 基因编码参与脊椎动物质膜镁离子转运系统的蛋白质（Zhou 和 Clapham，2009）。

▼ 克隆与表达

麦克格罗根等人（1996）在染色体 8p22 的一个区域内分离出了 TUSC3 基因，他们将其称为 N33，其中纯合性缺失与转移性前列腺癌相关（Bova 等人，1996）。预测的 347 个氨基酸蛋白与匿名线虫基因（ZK686.3）具有 43% 的同一性，与酵母 OST3 基因（寡糖转移酶 34-kD 亚基）具有 20% 的同一性。该蛋白预计具有 4 个跨膜结构域，并在大多数非淋巴细胞和检查组织（包括前列腺、肺、肝脏和结肠）中以 1.5 kb mRNA 的形式表达。

Zhou 和 Clapham（2009）指出，选择性剪接产生 2 种 TUSC3 亚型：TUSC3-1 和 TUSC3-2。TUSC3-1和TUSC3-2分别含有348和347个氨基酸，仅在其末端C末端不同，TUSC3-1以序列DLDFE结尾，TUSC3-2以FLIK结尾。两种异构体都有一个 N 端信号序列和 4 个 C 端跨膜结构域。RT-PCR 分析显示，TUSC3 在卵巢、子宫颈、胎盘、前列腺、睾丸、脂肪和肺中表达最高，而在其他检查组织中几乎没有表达。

▼ 基因结构

麦克格罗根等人（1996）确定TUSC3基因含有11个外显子。

▼ 测绘

TUSC3 基因定位于染色体 8p22（MacGrogan 等，1996）。

▼ 基因功能

MacGrogan 等人在某些肿瘤系中，包括 15 种结肠直肠系中的 14 种（1996）无法检测到N33的表达。在这些情况下，研究人员发现该基因 5-prime 末端的 CpG 簇高度甲基化。

皮尔斯等人（2005）指出，染色体 8p22 杂合性缺失在上皮性肿瘤中很常见，包括卵巢癌（167000）。他们使用定量RT-PCR对该区域的8个基因（包括N33）在58个原发性卵巢癌组织和38个卵巢癌细胞系中进行表达分析。与较低级别的肿瘤相比，N33 在 3 级肿瘤中的表达显着较低。与正常对照和较低级别的肿瘤相比，另一种基因 EFA6R 在 3 级肿瘤中表现出较低的表达。EFA6R 和 N33 的低表达似乎对生存产生负面影响，特别是当这两个基因的组合表达用作预测因素时。EFA6R 和 N33 在几种卵巢癌细胞系中表现出完全表达缺失。皮尔斯等人。

Zhou 和 Clapham（2009）表明，人 MAGT1（300715）或 TUSC3-2（但不是 TUSC3-1）可以补充 Mg（2+）转运蛋白 Alr1 缺陷的酵母。MAGT1和/或TUSC3的敲低降低了人HEK293和Jurkat细胞中总的和游离的细胞内Mg（2+）浓度。Zhou和Clapham（2009）假设MAGT1和TUSC3可能在介导细胞Mg（2+）摄取中协同发挥作用。

▼ 分子遗传学

Molinari 等人在 2 名患有智力发育障碍 7（MRT7; 611093）的法国同胞中（2008）鉴定了 TUSC3 基因中的纯合突变（601385.0001）。这些发现暗示了 N-糖基化在高级脑功能中的作用。

Garshasbi 等人在患有 MRT7 的伊朗近亲大家庭的受影响成员中（2008）在染色体 8p22 上发现了 120 至 150 kb 的纯合缺失，包括 TUSC3 基因的第一个外显子。所有未受影响的患者父母都是这种缺失的杂合子，而在 192 名不相关的伊朗对照中未检测到这种缺失。

Garshasbi 等人通过全基因组连锁分析和候选基因测序（2011）在 3 名患有常染色体隐性 MRT7 的伊朗同胞中发现了 TUSC3 基因（Q55X; 601385.0002）的纯合截短突变。

在与 MRT7、Al-Amri 等人有近亲关系的阿曼人中受影响的成员（2016）鉴定了 TUSC3 基因中的纯合移码突变（c.222delA; 601385.0003）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变将导致功能完全丧失。

▼ 动物模型

Zhou 和 Clapham（2009）发现，吗啉介导的斑马鱼胚胎中 Magt1 和/或 Tusc3 的敲低显着抑制了它们的成熟和孵化。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 7
TUSC3，1-BP INS，787C

Molinari 等人在 2 名患有非综合征常染色体隐性智力发育障碍 7（MRT7; 611093）的法国同胞中（2008）在 TUSC3 基因的外显子 6 中发现了纯合 1-bp 插入（787insC），导致移码和蛋白质过早终止。在 250 条对照染色体中未发现该插入。患者成纤维细胞显示 TUSC3 mRNA 水平降低，但没有证据表明血清蛋白糖基化异常。

.0002 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 7
TUSC3，GLN55TER

Garshasbi 等人在来自伊朗近亲家庭的 3 名患有常染色体隐性智力发育障碍 7（MRT7; 611093）的同胞中（2011）鉴定了 TUSC3 基因外显子 2 中的纯合 163C-T 转换，导致 gln55 到 ter（Q55X）取代。加尔沙斯比等人（2011）推测由于 TUSC3 损伤导致的镁水平紊乱可能在智力发育受损的发病机制中发挥作用。

.0003 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 7
TUSC3，1-BP DEL，222A

在患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 7（MRT7；611093）的阿曼近亲亲属的受影响成员中，Al-Amri 等人（2016）在 TUSC3 基因的外显子 2 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.222delA, NM_006765.3），导致移码和提前终止（Arg74fs）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库或 50 个阿曼对照 DNA 中未发现该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变将导致功能完全丧失。