白细胞介素 2 受体，α； IL2RA

IL2 受体；IL2R
IL2R，α链
T 细胞生长因子受体；TCGFR
TAC 抗原
CD25

HGNC 批准的基因符号：IL2RA

细胞遗传学位置：10p15.1 基因组坐标（GRCh38）：10:6,010,689-6,062,367（来自 NCBI）

▼ 说明

IL2RA 基因编码 T 细胞生长因子白细胞介素 2（IL2；147680）细胞表面受体的 α 亚基。IL2 受体是 IL2RA、IL2RB（146710）和 IL2RG（308380）的异源三聚体，在维持免疫系统中发挥着至关重要的作用。IL2RA 在调节性 T 细胞（Treg）上组成型表达，并参与耐受性调节和 T 细胞扩增（Goudy 等人总结，2013）。IL2RA 仅有助于 IL2 的结合亲和力，而不有助于招募信号分子（Bezrodnik 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

伦纳德等人（1983）使用 T 细胞生长因子的单克隆抗体来表征 IL2 受体。

伦纳德等人（1984），二阶堂等人（1984）和科斯曼等人（1984）克隆了IL2R基因。伦纳德等人（1984）鉴定出 1 个基因和 2 个 IL2R mRNA 的多腺苷酸化信号不同。他们还分离出一种额外的 cDNA，该 cDNA 可能对应于一种选择性剪接的 mRNA，该 mRNA 缺少 216 bp 片段，并且似乎编码一种无法结合 IL-2 的改变的膜蛋白。二阶堂等人（1984）确定了前体的一级结构，其具有272个氨基酸残基。

畠山等人（1985）提供的证据表明 IL2 受体至少部分是由单个基因产生的，即编码 Tac 抗原（p55）的基因。畠山等人（1986）使用 Tac 抗原 cDNA 中的定点突变来产生突变受体。表达研究的结果使他们提出，一种与 Tac 抗原相关但又不同的分子参与了功能性 IL2R 复合物的调节。津杜等人（1986）在其他研究的基础上得出了类似的结论。

罗布等人（1988）对 Tac 分子进行了进一步的细胞突变研究，得出了该分子各个成分的结构和功能之间的相关性。Tac 抗原代表 IL2R 的 α 链，它以低亲和力结合 IL2（Leonard 等，1984；Nikaido 等，1984），而当在 COS-7 细胞中表达时，β 链本身不结合 IL2。然而，两条链的共表达导致高亲和力受体的形成。GM-CSF 受体（CSF2RA；306250）的 α 链和 β 链也存在同样的情况。

▼ 基因结构

伦纳德等人（1985）报道IL2R基因有8个外显子，跨度超过25 kb。法拉利等人（1987）确定外显子 2 和 4 源自基因复制事件，并且也与补体系统的因子 B 的识别域同源（CFB; 138470）。

▼ 测绘

伦纳德等人（1985）将 IL2R 基因定位到 10p15-p14。法拉利等人（1987）通过对啮齿动物-人类杂交小组的 DNA 进行研究，证实了 IL2R 位于 10 号染色体上。通过原位杂交，Webb 等人（1990）将 Il-2ra 基因分配给小鼠 2 号染色体的 A2-A3 条带。

▼ 生化特征

晶体结构

里克特等人（2005）提出了人 IL2（147680）和 IL2RA 之间的复合物的 2.8 埃晶体结构，其以不同于其他细胞因子受体复合物的对接模式相互作用。IL2RA 由链交换的“寿司样”结构域组成，与经典的细胞因子受体折叠不同。由于这种结构域交换，IL2RA 使用复合表面对接 IL2 上的凹槽，该凹槽也充当拮抗剂药物的结合位点。

王等人（2005）报道了IL2与IL2RA、IL2RB和IL2RG的四元复合物的晶体结构，分辨率为2.3埃。

▼ 基因功能

拉马泽等人（2001）使用 EPS15（600051）的显性失活突变体选择性阻断网格蛋白（参见 118960）依赖性内吞作用，并表明转铁蛋白（190000）的网格蛋白介导的内吞作用受到抑制，而 IL2R 的内吞作用正常进行。超微结构和生化实验表明，IL2R 的不依赖于网格蛋白的内吞作用本质上存在于淋巴细胞中，并且与其与耐去污剂膜结构域的关联相关。作者发现，不依赖于网格蛋白的内吞作用需要动力（参见 602377），并且受到 Rho 家族 GTPases 的特异性调节（参见 604980）。这些结果定义了受体介导的内吞作用的新特性，并确定 IL2R 通过这种不依赖网格蛋白的途径有效内化。

Ihle 和 Kerr（1995）回顾了涉及细胞因子、IL2RA 和其他细胞因子受体、Janus 激酶（参见 JAK1；147795）以及信号转导器和转录激活剂或 STAT（参见 STAT1；600555）的激活级联。

Shevach（2001）在评论中指出，将已去除共表达 CD25 的亚群的 CD4（186940）阳性 T 细胞转移到免疫功能低下的小鼠体内，会在大多数接受者中诱发器官特异性自身免疫性疾病（Asano et al., 1996）。CD4 阳性/CD25 阳性人群单独负责预防这种自身免疫。Shevach（2001）引用了许多出版物，这些出版物证实了这些细胞在人体模型中调节免疫反应的重要性。所有研究似乎都表明，CD4 阳性/CD25 阳性 T 细胞激活后，抑制涉及细胞接触依赖性、细胞因子孤立机制。

由于操作 CD25 阳性/CD4 阳性调节性 T（Tr）细胞产生的自身免疫和炎症与 FOXP3 基因（300292）遗传缺陷诱导的自身免疫和炎症之间存在相似性，Hori 等人（2003）研究了 Foxp3 对小鼠 Tr 细胞发育和/或功能的贡献。对正常小鼠的 RT-PCR 分析显示，Foxp3 稳定、组成型表达，在 Tr 细胞中表达较高，在 CD4 阳性/CD25 阴性细胞中表达较低，在 CD4 阴性/CD8 阳性 T 细胞中不表达。CD4 阳性/CD25 阴性细胞中 Foxp3 的转导表达赋予这些细胞 Tr 表型，与未转导或仅载体转导的细胞相比，细胞因子表达水平较低，CD103（604682）、GITR（TNFRSF18）水平较高；603905）和 CTLA4（123890）。转导的细胞还在体外表现出细胞-细胞接触抑制活性，以及在体内抑制自身免疫和炎症。堀等人（2003）提出FOXP3可能是Tr细胞的主调控基因和比其他细胞表面分子更特异的标记。他们还提出FOXP3转导可能成为治疗炎症性疾病的一种治疗模式。

Pasare 和 Medzhitov（2003）发现微生物通过激活 Toll 样受体（例如 TLR4；603030）诱导树突状细胞（DC）成熟，消除了 CD25 阳性/CD4 阳性 Tr 细胞的抑制作用。Tr 细胞介导的抑制的阻断不依赖于 DC 上的共刺激分子表达。刺激 DC 中的 TLR/MYD88（602170）通路会导致 IL6（147620）的表达，并且很可能导致其他不通过共同伽马链发出信号的分泌因子（IL2RG; 308380）的表达，并且这些因子介导了抑制。Il6缺陷小鼠在诱导效应T细胞反应方面受到严重损害，这种缺陷可以通过消除Tr细胞来暂时克服。Pasare 和 Medzhitov（2003）得出结论，Il6 缺陷小鼠未能克服 Tr 介导的抑制，导致对感染的易感性和对自身免疫的抵抗力增加。Powrie 和 Maloy（2003）在一篇评论中提出了一种通过先天免疫细胞控制 Tr 发育的模型，并指出靶向 IL6 可能是治疗炎症性疾病的一种有吸引力的方法。

滤泡辅助 T（Tfh）细胞是表达 CXCR5（601613）的 CD4 阳性 T 细胞的子集，对于支持浆细胞和生发中心反应非常重要。Li 等人使用免疫组织化学和流式细胞术分析（2016）发现小鼠 Tfh 细胞分化依赖于 Ebi2（GPR183; 605741）及其配体 7-α,25-二氢胆固醇，介导活化的 Cd4 阳性 T 细胞在滤泡和 T 细胞界面的定位。 -细胞区。在此位置，活化的 T 细胞与活化的 DC 相互作用，并暴露于 Tfh 细胞促进 Icoslg（605717）。外部 T 区的活化 DC 通过产生膜和可溶形式的 Cd25 进一步增强 Tfh 细胞分化，从而猝灭 T 细胞衍生的 Il2。T细胞中缺乏Ebi2或DC中缺乏Cd25的小鼠的Tfh细胞减少，并产生有缺陷的T细胞依赖性浆细胞和生发中心反应。李等人（2016）得出结论，EBI2 通过促进与 DC 的相互作用来增强 Tfh 细胞的命运，并且 DC 衍生的 CD25 控制 IL2 的可用性和 T 细胞分化。

西蒙诺夫等人（2017）鉴定了几个具有刺激响应增强子染色质特征的 CRISPR 激活响应元件，包括含有自身免疫风险变异 rs61839660 的 IL2RA 增强子。Simeonov 等人使用工程小鼠模型（2017）发现与疾病相关的 Il2ra 增强子的序列扰动并没有完全阻断 Il2ra 的表达，而是延迟了响应特定细胞外信号的基因激活时间。增强子缺失使初始 T 细胞偏向促炎性 T 辅助细胞（TH17）蜂窝状态，远离调节性 T 蜂窝状态。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷 41 伴有淋巴细胞增殖和自身免疫

Sharfe 等人在患有免疫缺陷 41 且伴有淋巴细胞增殖和自身免疫的患者中（IMD41；606367）（1997）鉴定出 CD25 基因中的纯合 4-bp 缺失，导致蛋白质翻译发生移码（147730.0001）。

Caudy 等人在一名患有 IMD41 的 8 岁白人男孩中（2007）鉴定了 IL2RA 基因中的复合杂合截短突变（147730.0004 和 147730.0005）。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。

在一名 8 岁女孩中，父母是意大利近亲所生，IMD41，Goudy 等人（2013）鉴定了 IL2RA 基因中的纯合错义突变（S166N; 147730.0006）。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。患者 CD4+ T 细胞表面不表达 IL2RA，这与功能丧失一致。然而，在患者 T 细胞的细胞质内检测到 IL2RA，表明该突变抑制了膜表达。没有对该变体进行其他功能研究。

Bezrodnik 等人对一名来自阿根廷、患有 IMD41 的 5 岁女孩进行了研究（2014）鉴定了 IL2RA 基因中的纯合错义突变（Y41S; 147730.0007）。未对该变体进行功能研究，但患者 CD4+ T 淋巴细胞在激活后并未表现出 IL2RA 的上调。

1 型糖尿病 10

通过使用单倍型标签 SNP 方法，Vella 等人（2005）测试了 1 型糖尿病样本集，其中包括 7,457 个病例和对照以及 725 个多重家庭。使用多位点测试对标签 SNP 进行分析，以提供关联的区域测试。他们在病例对照收集中发现了染色体 10p15 的 CD25 区域（IDDM10；601942）中 1 型糖尿病基因座的强有力的统计证据，并在家庭收集中复制了这种关联。维拉等人（2005）认识到这种关联可能与 CD25 本身无关，而是与 CD25 连锁不平衡中的因果变异有关。

Lowe 等人对多达 5,312 名 1 型糖尿病患者和 6,855 名对照者进行了分析（2007）将 IL2RA 基因区域中的 1 型糖尿病关联定位于 2 个孤立的 SNP 组，跨越 14 和 40 kb 的重叠区域，包括 IL2RA 内含子 1 和 IL2RA 的 5-prime 区域以及侧翼基因 RBM17（606935）（比值比 = 2.04；P = 10（-28））。IL2RA 1 型糖尿病易感基因型与可溶性 IL2RA 循环水平较低相关（p = 6.28 x 10（-28）），表明遗传性较低的免疫反应性易患 1 型糖尿病。

关联待确认

有关 IL2RA 基因变异与多发性硬化症之间可能关联的讨论，请参阅 MS2（612594）。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 免疫缺陷 41 伴有淋巴细胞增殖和自身免疫
IL2RA、4-BP DEL、NT60

Sharfe 等人在一名患有免疫缺陷 41 且伴有淋巴细胞增殖和自身免疫的患者（IMD41; 606367）中，随后接受了同种异体骨髓移植治疗（1997）发现 IL2RA 基因中第 60 至 64 位核苷酸的 4 bp 缺失具有纯合性，导致翻译移码。在删除和由此产生的移码发生之前，翻译进行了 20 个氨基酸，有效地消除了 CD25 的表达。终止前另外添加 25 个不相关的氨基酸。通过对父母的序列分析证实了突变的纯合性，父母均显示出正常的等位基因和 4 bp 删除的等位基因。

.0002 1 型糖尿病，胰岛素依赖性，10
IL2RA，CA（rs41295061）

Lowe 等人对 5,312 名 1 型糖尿病患者（IDDM10；601942）和 6,855 名对照者进行了分析（2007）发现 IL2RA 基因中的 SNP ss52580101 是包含 IL2RA 内含子 1 以及 IL2RA 和 RBM17 的 5-prime 区域的 40 kb 区域中最相关的 SNP（606935）（P = 3.37 x 10（- 20））。提交的 SNP ss52580101 已被分配 refSNP 标识符 rs41295061。

.0003 1 型糖尿病 10
IL2RA，TA（rs11594656）

洛等人（2007）通过逻辑回归分析发现，IL2RA 内含子 1 rs11594656 中的 SNP 显着增加了 ss52580101（147730.0002）对 1 型糖尿病易感性的影响（IDDM10; 601942）（P = 8.19 x 10（-7））。对 1,357 例血浆样本的可溶性 IL2RA 浓度（sIL2RA）进行测定，发现 rs11594656 与 sIL2RA 显着相关（P = 2.15 x 10（-23））。与存在 1 个或更多拷贝的保护性等位基因（A）相比，存在 2 个拷贝的易感性等位基因（T）与较低浓度的 sIL2RA 相关。

.0004 免疫缺陷 41 伴有淋巴细胞增殖和自身免疫
IL2RA，1-BP INS，NT692

Caudy 等人在一名患有免疫缺陷 41 且伴有淋巴细胞增殖和自身免疫的男孩中（IMD41；606367）（2007）鉴定了 IL2RA 基因中的复合杂合截断突变：1-bp 插入（c.692ins），导致移码和提前终止，以及 c.301C-T 转换（147730.0005），导致终止密码子和无义介导的 mRNA 衰减。每个突变都是从未受影响的父母遗传的。患者淋巴细胞完全不表达 IL2RA，这与功能丧失一致。在 T 细胞激活过程中，亲代淋巴细胞在细胞表面显示出大约一半数量的 CD25。患者 T 细胞对 IL2 的反应表现出较差的增殖，但这种效应可以通过高剂量的 IL2 或 IL15（600554）来挽救，这表明下游信号传导通路的其余部分是完整的。该患者从婴儿期起就反复感染，免疫学研究显示 CD4+ T 细胞的 IL10（124092）表达存在缺陷。研究结果表明，IL2 反应性对于 CD4+ 细胞产生 IL10 很重要。

.0005 免疫缺陷 41 伴有淋巴细胞增殖和自身免疫
IL2RA，301C-T

Caudy 等人讨论了 IL2RA 基因中的 c.301C-T 突变，该突变在患有免疫缺陷 41 并伴有淋巴细胞增殖和自身免疫的男孩（IMD41; 606367）中以复合杂合状态发现（2007），参见 147730.0004。

.0006 免疫缺陷 41 伴有淋巴细胞增殖和自身免疫
IL2RA、SER166ASN

Goudy 等人对一名 8 岁女孩进行了研究，她的父母是意大利近亲，患有免疫缺陷 41，伴有淋巴细胞增殖和自身免疫（IMD41；606367）（2013）在 IL2RA 基因的外显子 4 中发现了纯合的 c.497G-A 转变，导致了 ser166 到 asn（S166N）的取代。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。患者 CD4+ T 细胞表面不表达 IL2RA，这与功能丧失一致。然而，在患者 T 细胞的细胞质内检测到 IL2RA，表明该突变抑制了膜表达。没有对该变体进行其他功能研究。

.0007 免疫缺陷 41 伴有淋巴细胞增殖和自身免疫
IL2RA、TYR41SER

Bezrodnik 等人在一名来自阿根廷的收养 5 岁女孩中进行了研究，该女孩患有免疫缺陷 41，伴有淋巴细胞增殖和自身免疫（IMD41；606367）（2014）鉴定出 IL2RA 基因中的纯合 c.122A-C 颠换，导致蛋白质胞外结构域中的 tyr41 至 Ser（Y41S）取代。未对该变体进行功能研究，但患者 CD4+ T 淋巴细胞在激活后并未表现出 IL2RA 的上调。