含染色体柔性铰链域蛋白 1 的结构维护； SMCHD1

SMC 铰链域含蛋白 1
KIAA0650

HGNC 批准的基因符号：SMCHD1

细胞遗传学位置：18p11.32 基因组坐标（GRCh38）：18:2,655,726-2,805,017（来自 NCBI）

▼ 说明

含有染色体结构维持（SMC）铰链域的蛋白质（例如 SMCHD1）通常参与 DNA 管理。SMCHD1 在 X 染色体失活中发挥重要作用（Blewitt et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

Ishikawa 等人通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）获得了部分 SMCHD1 克隆，他们将其命名为 KIAA0650。RT-PCR 分析检测到所有检查组织中都有不同的 SMCHD1 表达，其中睾丸、卵巢和肺中的表达最高。

布卢伊特等人（2008）克隆小鼠Smchd1。推导的 2,007 个氨基酸的蛋白质具有 N 端 ATP 酶结构域和 C 端 SMC 铰链结构域。数据库分析揭示了两栖动物、鸟类、真兽类和后兽类哺乳动物的直系同源物。在雌性小鼠胚胎成纤维细胞中，Smchd1 定位于不活跃的 X 染色体（Xi）。

通过对小鼠胚胎进行组织化学染色，戈登等人（2017）在胚胎（E） 9.5 天时检测到 Smchd1 在鼻基板和视泡中的表达，在 E12.5 天时在鼻上皮中检测到 Smchd1 表达。作者指出，原位杂交数据表明 Smchd1 在 E14.5 小鼠鼻腔中的区域表达，并且小鼠出生后嗅觉上皮的转录谱表明 Smchd1 在未成熟的嗅觉感觉神经元中特异性表达（Nickell 等人， 2012）。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Ishikawa 等人（1998）将 SMCHD1 基因对应到 18 号染色体。Hartz（2012）根据 SMCHD1 序列（GenBank AB014550）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 SMCHD1 基因对应到染色体 18p11.32。

布卢伊特等人（2008）将小鼠 Smchd1 基因定位到 17 号染色体。

▼ 基因功能

詹德尔等人（2012）鉴定了 Xi 上的 3 个主要 CpG 岛类别，这些岛在小鼠细胞中的 X 失活过程中表现出快速、中等或缓慢的甲基化动力学。第四类由 Xi 上的 CpG 岛组成，无法将其甲基化动态分配给任何其他类。具有缓慢甲基化动力学的 CpG 岛最为常见。显示快速或中等甲基化动力学的 CpG 岛比具有慢速甲基化动力学的 CpG 岛具有更高的 CpG 密度和 GC 含量。快速甲基化的 CpG 岛比慢速甲基化的 CpG 岛与更少的基因相关，并且这些基因仅在胚胎干细胞中微弱表达。与快速甲基化的 CpG 岛相比，缓慢甲基化的 CpG 岛与胚胎干细胞中较低的 CpG 密度和较高的基因表达水平相关。相对于其他类别，具有中间动力学的 CpG 岛更靠近 Xist 基因座。使用敲除小鼠胚胎成纤维细胞显示，所有类别的 CpG 岛的甲基化都需要 Dnmt3b（602900），而不是 Dnmt3a（602769）或 Dnmt3l（606588）。仅当甲基化动力学较慢的 CpG 岛甲基化时才需要 Smchd1。在 X 失活早期，Smchd1 在 Xi 上未检测到，但在 X 失活后期，在整个 Xi 中高度表达。Dnmt3b 似乎并没有主动针对习近平。仅当甲基化动力学较慢的 CpG 岛甲基化时才需要 Smchd1。在 X 失活早期，Smchd1 在 Xi 上未检测到，但在 X 失活后期，在整个 Xi 中高度表达。Dnmt3b 似乎并没有主动针对习近平。仅当甲基化动力学较慢的 CpG 岛甲基化时才需要 Smchd1。在 X 失活早期，Smchd1 在 Xi 上未检测到，但在 X 失活后期，在整个 Xi 中高度表达。Dnmt3b 似乎并没有主动针对习近平。

Wang 等人利用 CRISPR-Cas 技术（2018）从携带 1 M. musculus X 染色体和 1 M. castaneus X 染色体的小鼠杂交细胞系中生成了 Smchd1 -/- 克隆。小鼠细胞中 Smchd1 的缺失导致无法沉默大部分基因，这些基因在 Xi 上被作者称为“Smchd1 敏感基因”。等位基因特异性染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析表明，未能沉默 Smchd1 敏感基因与异染色质侵蚀相关，表明 Smchd1 调节 Xi 异染色质的扩散。Smchd1 的缺失也会导致 Xist RNA 遗传的区域性缺陷。原位高通量染色体构象捕获显示，Smchd1 -/- 细胞中的 Xi 包含独特的新区室，称为 S1 和 S2 区室，与活跃 X 染色体（Xa）上发现的 A 和 B 区室不同。这些新区室的表征证实，Smchd1 通过合并染色质区室在组织 Xi 结构中发挥着关键作用。野生型小鼠细胞中的 Xi 在整个 Xi 中含有微弱但清晰可辨的拓扑相关结构域（TAD）。Smchd1 的耗尽导致 Xi 特异性的 TAD 增强，表明 Smchd1 以 Xi 特异性的方式控制 TAD 强度。等位基因特异性 ChIP-seq 进一步证明，Smchd1 在泛 Xi 尺度上抑制结构因子与 Xi 的结合，因为 Ctcf（604167）和 Rad21（606462）在 Smchd1 -/- 细胞中表现出与 Xi 的结合增加。对 Smchd1 基因组结合位点的检查表明，Smchd1 在 Xi 上的基因丰富和基因贫乏区域均富集，并桥接 S1 和 S2 区室。进一步的研究表明，在 Smchd1 结合并促进 Xist 在野生型小鼠细胞中扩散之前，X 染色体从头失活期间，S1 和 S2 区室自然发生，但只是短暂的。Smchd1 招募后，S1 和 S2 区室被 Smchd1 合并，形成无区室 Xi，这解释了为什么在小鼠细胞中删除 Smchd1 会导致 S1 和 S2 区室持续存在。

▼ 分子遗传学

面肩肱型肌营养不良症 2

Lemmers 等人在 19 个患有面肩肱型肌营养不良症 2（FSHD2; 158901）的家庭中，有 15 个（79%）的受影响成员（2012）鉴定了 SMCHD1 基因中的杂合功能丧失突变（参见例如 614982.0001-614982.0005）。7个家族的突变最初通过外显子组测序鉴定，并通过桑格测序证实。突变谱包括小缺失、剪接位点突变和错义突变，导致单倍体不足。患者显示 D4Z4（参见 606009）低甲基化水平低于 25%（正常约为 50%），几名患者的蛋白质印迹分析显示成纤维细胞中的 SMCHD1 蛋白减少。受影响的个体对于 FSHD1（158900）允许的 D4Z4 单倍型也是杂合子或纯合子，该单倍型包含稳定骨骼肌中 DUX4（606009） mRNA 的聚腺苷酸化信号。来自正常个体的原代肌管在许可单倍型上具有正常大小和甲基化的 D4Z4 阵列，未显示 DUX4 mRNA。然而，使用RNA干扰将SMCHD1表达降低至约50%会导致DUX4转录激活以及肌管中DUX4蛋白表达的多样化模式。产生的多样化 DUX4 表达模式与 FSHD1 和 FSHD2 肌管培养物中观察到的相似。研究结果表明，SMCHD1 活性对于 D4Z4 超甲基化和 DUX4 的体细胞抑制是必需的，当存在许可单倍型时，SMCHD1 的减少会导致表达 DUX4 的 D4Z4 阵列。SMCHD1 突变和允许的 D4Z4 单倍型在家族中孤立分离，表明双基因遗传。在 D4Z4 低甲基化、SMCHD1 突变和允许的 D4Z4 单倍型的 26 名个体中，5 名（19%）无症状，表明外显不完全。莱默斯等人（2012）表明 SMCHD1 突变可能会改变其他基因组区域的表观遗传抑制和其他人类疾病的外显率。表明外显不完全。莱默斯等人（2012）表明 SMCHD1 突变可能会改变其他基因组区域的表观遗传抑制和其他人类疾病的外显率。表明外显不完全。莱默斯等人（2012）表明 SMCHD1 突变可能会改变其他基因组区域的表观遗传抑制和其他人类疾病的外显率。

萨科尼等人（2013）发现 SMCHD1 基因突变是受 FSHD1 影响的家庭疾病严重程度的调节因子。研究了三个具有该疾病家族内临床变异性的不相关家庭。在 1 个家庭中，患有 FSHD1 的轻度受影响的男性在 4A 等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复，没有 SMCHD1 突变，而他的轻度受影响的妻子在正常大小的 4A 等位基因上携带 SMCHD1 突变（T527M；614982.0006），与FSHD2。他们受影响更严重的儿子和孙子均在 4A 等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复序列以及 T527M SMCHD1 突变，这与同时具有 FSHD1 和 FSHD2 一致。在第二个家庭中，一名患有严重早发表型的男性在 4A 允许等位基因上有 9 个单位的 D4Z4 重复，并且在 SMCHD1 基因中存在突变。他的每个孩子的症状都较轻，遗传了1种基因缺陷。在第三个家庭中，一名具有严重表型的男性也被发现在具有 SMCHD1 突变的 4A 允许等位基因上携带 9 个单位的 D4Z4 重复序列。没有从他父母那里得到任何信息。将 SMCHD1 shRNA 转导至 FSHD1 肌管会导致 DUX4 mRNA 水平增加以及已知 DUX4 靶基因的转录激活。这些发现与 SMCHD1 敲低后收缩的 FSHD1 重复序列的进一步染色质松弛一致。萨科尼等人（2013）得出结论，FSHD1 和 FSHD2 具有共同的病理生理学途径，均与骨骼肌中 DUX4 的转录去抑制有关。没有从他父母那里得到任何信息。将 SMCHD1 shRNA 转导至 FSHD1 肌管会导致 DUX4 mRNA 水平增加以及已知 DUX4 靶基因的转录激活。这些发现与 SMCHD1 敲低后收缩的 FSHD1 重复序列的进一步染色质松弛一致。萨科尼等人（2013）得出结论，FSHD1 和 FSHD2 具有共同的病理生理学途径，均与骨骼肌中 DUX4 的转录去抑制有关。没有从他父母那里得到任何信息。将 SMCHD1 shRNA 转导至 FSHD1 肌管会导致 DUX4 mRNA 水平增加以及已知 DUX4 靶基因的转录激活。这些发现与 SMCHD1 敲低后收缩的 FSHD1 重复序列的进一步染色质松弛一致。萨科尼等人（2013）得出结论，FSHD1 和 FSHD2 具有共同的病理生理学途径，均与骨骼肌中 DUX4 的转录去抑制有关。

斯特拉费拉等人（2019）对一组 FSHD 患者进行了 SMCHD1 基因的下一代测序，并在 7 名患者中鉴定出 7 种杂合致病性/可能致病性变异（参见例如 614982.0016-614982.0019）；其中 5 名患者的 D4Z4 片段大小处于临界值（8-10 次重复），2 名患者的 D4Z4 片段大小正常（超过 11 次重复）。预计所有 7 个突变都会影响蛋白质结构和构象，导致 GHKL-ATPase 结构域和/或 SMC 铰链结构域丢失。斯特拉费拉等人（2019）得出结论，临界 D4Z4 大小可能是 SMCHD1 突变患者的危险因素或致病修饰因素。斯特拉费拉等人（2019）还鉴定了 SMCHD1 基因 3-prime UTR 中的 5 个变异，

博斯马阿辛尼亚小眼综合症

Shaw 等人通过对 38 名 Bosma arhinia 小眼综合征（BAMS; 603457）先证者进行全基因组、全外显子组和靶向测序（2017）在 32 名（84%）先证者中鉴定出 SMCHD1 基因的杂合错义突变（参见例如 614982.0007-614982.0015）。这些突变均发生在外显子 3 至 13 内，跨越 GHKL 型 ATP 酶结构域。斑马鱼胚胎实验表明，arhinia 相关等位基因的可能作用方式是功能丧失。作者在 arhinia 和 FSHD2 患者中观察到 D4Z4 的甲基化模式基本相同，并得出结论，同一基因甚至相同等位基因的有害变化可能会产生两种完全不同的表型。Shaw 等人注意到 SMCHD1 突变的 BAMS 家族中显着的家族内和家族间表型变异。

同时且孤立地，戈登等人（2017）对 14 名先证者进行了全外显子组和/或桑格测序，Shaw 等人也对其中 6 名进行了研究（2017）。他们在所有 14 名先证者中鉴定出了 SMCHD1 基因的突变（参见例如 614982.0008、614982.0013 和 614982.0014）。这些突变被证明是在 11 个可从父母处获得 DNA 的家庭中从头发生的；所有突变都发生在 ATP 酶结构域内高度保守的残基处，并且在公共变体数据库中未发现任何突变。戈登等人（2017）指出，14 名患者中的 6 名患者存在涉及 3 个相邻氨基酸（A134、S135 和 E136；参见例如 614982.0013-614982.0015）的突变，并且在 3 名患者中鉴定出另外 2 种突变，即 H348R（614982.0008）和 D420V。各有 2 个先证者，表明可能存在突变热点。对患者甲基化状态的分析显示，与对照组或未受影响的家庭成员相比，患者甲基化有低趋势；然而，一些 BAMS 患者的甲基化状态正常。与 FSHD2 相关功能丧失突变（参见 614982.0006）相反，ATP 酶活性的功能分析显示，与野生型 SMCHD1（参见 614982.0013）和 1 个 BAMS 变体相比，测试的 3 个 BAMS 相关突变体对 ATP 的蛋白质水解增加显示 ATP 酶活性未变化。此外，非洲爪蟾胚胎中 BAMS 相关突变体 SMCHD1 的过度表达会导致蝌蚪出现明显的颅面异常，包括小眼症或无眼症，并且这些胚胎在受精后 4 天时的眼睛直径明显小于野生型 SMCHD1 或 FSHD2 过度表达的胚胎。相关突变体。戈登等人。

▼ 动物模型

在 N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中，Blewitt 等人（2008）鉴定了小鼠亚稳态表观等位基因（MommeD1）突变的修饰因子。MommeD1 的纯合性导致女性特异性妊娠中期致死率和 X 连锁 Hprt1 基因（308000） CpG 岛的低甲基化，表明 X 失活存在缺陷。布卢伊特等人（2008）发现 MommeD1 突变导致 48 外显子 Smchd1 基因的外显子 23 产生无义密码子。纯合突变的雌性胚胎（而非雄性胚胎）表现出胎盘缺陷，滋养层巨细胞层较小，滋养层巨细胞核较小。MommeD1 杂合雌性胚胎在 CpG 岛表现出延迟甲基化，在胚胎第 10.5 天达到正常甲基化水平。初始 Xist 表达不需要 Smchd1，

Shaw 等人使用斑马鱼的面部软骨图案作为与人类鼻子同源的替代结构（2017）生成了 Smchd1 敲低的 morphant 斑马鱼模型，并观察到所有 morphant 均表现出筛板变窄和角鳃弓角度增加，这两者都是剂量依赖性现象，以及角鳃弓和角鳃弓发育延迟或缺失。小眼症。腹侧成像显示，morphant 嗅球和下丘脑完好无损，但 GnRH3 神经元所在的终末神经的平均投影长度与对照组相比减少了 45%。野生型人 SMCHD1 mRNA 挽救了软骨、眼睛和 GnRH 表型。CRISPR/Cas9 介导的基因组编辑重现了在 morphant 模型中观察到的颅面、眼部和 GnRH 缺陷。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 面肩肱型肌营养不良症 2、DIGENIC
SMCHD1、5-BP DEL、NT1302

Lemmers 等人在一名患有面肩肱型肌营养不良症 2（FSHD2; 158901）的女性中（2012）在 SMCHD1 基因（1302_1306del）的外显子 10 中发现杂合 5-bp 缺失，导致移码和提前终止（Y434X）。该患者也是允许 D4Z4（见 606009）单倍型的杂合子；D4Z4 甲基化降低至 25%（正常约为 50%）。

.0002 面肩肱型肌营养不良症 2，DIGENIC
SMCHD1，PRO690SER

Lemmers 等人在一名 FSHD2（158901）患者中（2012）在 SMCHD1 基因的外显子 16 中发现了一个杂合的 2068C-T 转换，导致 pro690 到 Ser（P690S）的取代。该患者也是允许 D4Z4（见 606009）单倍型的杂合子；D4Z4 甲基化降低至 7%。P690S 突变遗传自未受影响的母亲，她也有 D4Z4 低甲基化（10%），但不携带允许的 D4Z4 单倍型。D4Z4 许可单倍型遗传自未受影响的父亲，其 D4Z4 甲基化率为 43%，正常。

.0003 面肩肱型肌营养不良 2，DIGENIC
SMCHD1，1-BP DEL，NT1608

Lemmers 等人在患有 FSHD2（158901）的 3 代家庭的 2 名受影响成员中（2012）在 SMCHD1 基因的外显子 12 中发现了一个杂合 1-bp 缺失，导致移码和提前终止（Asp537IleIfsTer10）。一个受影响的个体是允许 D4Z4（见 606009）单倍型的杂合子，而另一个受影响的个体是 D4Z4 允许单倍型的纯合子；患者中 D4Z4 甲基化降低至 18% 至 20%。SMCHD1 突变与该家族中 D4Z4 的低甲基化发生分离，并且 D4Z4 允许单倍型孤立分离。然而，有 4 名明显未受影响的个体具有 SMCHD1 突变、低甲基化（11%）和 D4Z4 允许单倍型，表明外显率不完全。对 1 名患者和 1 名携带者的成纤维细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示 SMCHD1 水平降低。

.0004 面肩肱型肌营养不良症 2，DIGENIC
SMCHD1，IVS29DS，GA，+1

Lemmers 等人在患有 FSHD2（158901）的 2 个家庭的受影响成员中（2012）鉴定了 SMCHD1 基因（3801+1G-A）内含子 29 中的杂合 G 到 A 转变，导致剪接位点突变。所有患者对于允许的 D4Z4（参见 606009）单倍型也都是纯合子或杂合子。所有患者的 D4Z4 甲基化均降低至 5% 至 16%。

.0005 面肩肱型肌营养不良症 2，DIGENIC
SMCHD1，THR1522THR

Lemmers 等人在 2 个患有 FSHD2（158901）的家庭的 4 名受影响成员中（2012）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 36 中的杂合 4566G-A 转换，预计会导致同义 thr1522 到 thr（T1522T）取代。然而，该突变被证明会导致外显子 36 跳跃的异常剪接。三个受影响的个体对于允许的 D4Z4（参见 606009）单倍型也是纯合的；第四个是允许 D4Z4 单倍型的杂合子。所有患者的 D4Z4 甲基化均降低至 13% 至 23%。2 名患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 SMCHD1 水平降低。

.0006 面肩肱型肌营养不良症 2，DIGENIC
SMCHD1，THR527MET

在一个患有 FSHD2（158901）的 3 代家庭中，Sacconi 等人（2013）在 SMCHD1 基因的外显子 12 中鉴定出杂合的 c.1580C-T 转换，导致高度保守的残基处发生 thr527-to-met（T527M）取代。该突变不存在于 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或内部数据库中。这位祖母的表型相对较温和，在正常大小的 4A D4Z4 等位基因上携带 T527M 突变（参见 609009）。她的儿子和孙子发病较早，表型更严重，均携带 T527M 突变以及许可 4A 单倍型上的收缩 9 单位 D4Z4 等位基因，与 FSHD2 和 FSHD1（158900）的诊断一致。

戈登等人（2017）分析了 SMCHD1 变体对 ATP 酶活性的影响，并观察到与野生型 SMCHD1 相比，T527M 突变体对 ATP 的蛋白质水解略有减少。

.0007 BOSMA ARHINIA 小眼症综合征
SMCHD1，GLN345ARG

来自德国第 3 代家庭（O 族）的 2 名姐妹患有 Bosma arhinia 小眼综合症（BAMS；603457），最初由 Thiele 等人报道（1996），肖等人（2017）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 8 中 c.1034A-G 转变（c.1034A-G，ENST00000320876.10）的杂合性，导致在保守残基处发生 gln345 到 arg（Q345R）的取代GHKL 型 ATP 酶结构域。他们的母亲表现出牙列异常、鼻孔不对称和嗅觉缺失，也是该突变的杂合子，他们的外祖母也是如此，只表现出牙列异常和鼻孔不对称。

.0008 BOSMA ARHINIA 小眼症综合征
SMCHD1，HIS348ARG

在 7 名散发性 Bosma arhinia 小眼综合征（BAMS; 603457）患者中，包括最初由 Olsen 等人报道的一名挪威女孩（患者 L1）（2001），一名白人男子（患者 F1）先前被 Graham 和 Lee（2006）报道为“患者 1”，以及一名墨西哥男孩（患者 Z1）被 Becerra-Solano 等人描述（2016），肖等人（2017）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 9 中 c.1043A-G 转变（c.1043A-G, ENST00000320876.10）的杂合性，导致在高度保守的残基处发生 his348 到 arg（H348R）的取代GHKL 型 ATP 酶结构域。该突变在 4 个可从其他家庭成员获得 DNA 的家庭中随疾病分离，并且显示该突变在其中 3 个家庭的先证者中从头出现。

戈登等人（2017）孤立研究了 Shaw 等人报告的 2 名患者（2017）、挪威女孩（患者 L1）和中国男孩（患者 N1）以及一名受影响的乌克兰女孩，并在所有 3 名患者中发现了 H348R 突变；对中国家庭父母 DNA 的分析表明，该突变是在先证者中从头出现的。戈登等人（2017）指出，在 ExAC、Exome Variant Server 或 dbSNP（build 144）数据库中未发现 H348R 变体。与野生型 SMCHD1 或 FSHD2 相关突变体的过表达相比，非洲爪蟾胚胎中 H348R 突变体的过表达导致眼睛直径显着更小。

.0009 BOSMA ARHINIA 小眼症综合征
SMCHD1，LEU141PHE

在 4 名患有 Bosma arhinia 小眼综合征（BAMS; 603457）的无关先证者中，包括最初由 Gifford 等人报道的一名患者（患者 E1）（1972）也由 Bosma 等人研究（1981），以及 Tryggestad 等人先前描述的另一位患者（患者 C1）（2013），肖等人（2017）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 3 中 c.423G-C 颠换（c.423G-C, ENST00000320876.10）的杂合性，导致 leu141 到 phe（L141F）的高度保守残基取代GHKL 型 ATP 酶结构域。该突变在 2 个家庭中与疾病分离，可从其他家庭成员获得 DNA，并显示在一名瑞士男孩（患者 V1）中从头出现。作者指出，其中 1 名患者（C1）没有表现出完整的“博斯马三联征”，因为他患有阿辛尼亚和性腺功能减退症，

.0010 BOSMA ARHINIA 小眼症综合征
SMCHD1，GLN400LEU

Shaw 等人对一名患有 Bosma arhinia 小眼综合征（BAMS; 603457）的 11 岁白人西班牙裔女孩（患者 AH1）进行了研究（2017）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 10 中 c.1199A-T 颠换（c.1199A-T，ENST00000320876.10）的杂合性，导致在高度保守的残基处发生 gln400 到 leu（Q400L）的取代GHKL 型 ATP 酶结构域。该突变也存在于先证者同父异母的妹妹（鼻子发育不全）和他们的父亲（仅表现出嗅觉缺失症）中。

.0011 BOSMA ARHINIA 小眼症综合征
SMCHD1、GLU136ASP

一名 46 岁白人男性（患者 T1）患有 Bosma arhinia 小眼综合征（BAMS; 603457），最初由 Brasseur 等人报道（2016），肖等人（2017）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 3 中 c.408A-C 颠换（c.408A-C, ENST00000320876.10）的杂合性，导致 glu136 到 asp（E136D）的高度保守残基取代GHKL 型 ATP 酶结构域。先证者的父亲被诊断患有肢体/腰带型肌营养不良症，但没有表现出明显的面部畸形，也没有视力异常或嗅觉丧失病史，他的突变也是杂合子，而在先证者未受影响的母亲中没有发现这种突变。据报道，祖母和姑婆患有缺损症，而叔祖父生来就失明，因此无法获得 DNA。

.0012 BOSMA ARHINIA 小眼症综合征
面肩肱型肌营养不良 2，DIGENIC，包括
SMCHD1、GLY137GLU

Shaw 等人对一名患有 Bosma arhinia 小眼综合征（BAMS; 603457）的 17 岁非洲裔美国女孩（患者 AG1）进行了研究（2017）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 3 中 c.410G-A 转换（c.410G-A，ENST00000320876.10）的杂合性，导致在高度保守的残基处发生 gly137 至 glu（G137E）取代GHKL 型 ATP 酶结构域。肖等人（2017）指出，Lemmers 等人之前曾在 2 型筋膜肩胛肱型肌营养不良症（FSHD2；158901）患者中报告过 G137E 突变（2012）。

.0013 BOSMA ARHINIA 小眼症综合征
SMCHD1, SER135CYS

一名 28 岁的德国女性（患者 M1）和一名 3 岁的爱尔兰女孩（患者 AF1）患有 Bosma arhinia 小眼综合征（BAMS；603457），最初由 Muhlbauer 等人报道（1993）和考特尼等人（2014），分别，Shaw 等人（2017）和戈登等人（2017）孤立鉴定了 SMCHD1 基因外显子 3 中 c.403A-T 颠换（c.403A-T，ENST00000320876.10）的杂合性，导致高度保守残基处的 ser135 到 cys（S135C）取代GHKL 型 ATP 酶结构域内。在两个家族中未受影响的父母中均未发现该突变，这表明该突变在两个先证者中都是从头出现的。戈登等人（2017）指出，在 ExAC、Exome Variant Server 或 dbSNP（build 144）数据库中未发现该变体。来自患者 M1 的成纤维细胞未显示 DNA 损伤反应缺陷或非同源末端连接受损。ATP酶测定表明，与野生型相比，S135C突变体对ATP的蛋白质水解增加。戈登等人（2017）得出的结论是，S135C 代表了一种功能增益变体。

.0014 BOSMA ARHINIA 小眼症综合征
SMCHD1，SER135ASN

Shaw 等人在一名患有 Bosma arhinia 小眼症综合征（BAMS; 603457）的德国妇女（患者 R1）中发现了该综合征，她是 Ruprecht 和 Majewski（1978 年）最初报道的 2 个受影响姐妹中的一个，以及在一名无关的受影响的白人男子（患者 I1）中发现的等人（2017）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 3 中 c.404G-A 转换（c.404G-A, ENST00000320876.10）的杂合性，导致在高度保守的残基处发生 ser135 到 asn（S135N）的取代GHKL 型 ATP 酶结构域。该突变被证明是在男性先证者中从头出现的，因为在他未受影响的父母中没有发现这种突变。在他的两个未受影响的姐妹中也没有发现这种情况。

戈登等人（2017）孤立鉴定了一名患有 BAMS 的 4 岁北非男孩的 S135N 突变，该突变是从头出现的；他们表示，在 ExAC、Exome Variant Server 或 dbSNP（build 144）数据库中未发现该变体。

.0015 BOSMA ARHINIA 小眼症综合征
SMCHD1, SER135ILE

Shaw 等人对一名患有 Bosma arhinia 小眼综合征（BAMS; 603457）的 4 岁男孩（患者 AK1）进行了研究（2017）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 3 中从头 c.404G-T 颠换（c.404G-T, ENST00000320876.10）的杂合性，导致高度保守的 ser135 到 ile（S135I）取代GHKL 型 ATP 酶结构域内的残基。

.0016 面肩肱型肌营养不良症 2，DIGENIC
SMCHD1，2-BP DUP，182GT

Strafella 等人在一名患有面肩肱型肌营养不良症 2（FSHD2; 158901）的 28 岁患者（患者 I）中（2019）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 1 中 2 bp 重复（c.182_183dupGT, NM_015295.2）的杂合性，预计会导致移码和提前终止（Gln62ValfsTer48）。该突变是通过下一代测序和 SMCHD1 基因直接测序鉴定出的，ExAC、gnomAD 和 1000 基因组计划数据库中不存在该突变。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰变，即一种缺乏必需功能 GHKL-ATP 酶和 SMC 铰链结构域的截短蛋白，和/或正常剪接的破坏。该患者的 D4Z4（606009）重复大小也是 10 个重复单位的杂合子。未进行功能研究。

.0017 面肩肱型肌营养不良症 2，DIGENIC
SMCHD1，GLY1157TER

Strafella 等人在一名患有面肩肱型肌营养不良症 2（FSHD2; 158901）的 52 岁患者（患者 III）中（2019）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 27 中 c.3469G-T 颠换（c.3469G-T，NM_015295.2）的杂合性，预计会导致 gly1157 至 ter（G1157X）取代。该突变是通过下一代测序和 SMCHD1 基因直接测序发现的，千人基因组计划、ExAC 和 gnomAD 数据库中不存在该突变。预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰变或缺乏 C 端 SMC 铰链结构域的截短蛋白质，从而破坏蛋白质二级结构。该患者的 D4Z4（606009）重复大小也是 8 个单位的杂合子。未进行功能研究。

.0018 面肩肱型肌营养不良症 2，DIGENIC
SMCHD1，2-BP DEL，5150AA

Strafella 等人在一名患有面肩肱型肌营养不良症 2（FSHD2; 158901）的 62 岁患者（患者 V）中（2019）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 41 中 2 bp 缺失（c.5150_5051delAA, NM_015295.2）的杂合性，预计会导致移码和提前终止（Lys1717ArgfsTer16）。该突变是通过 SMCHD1 基因的下一代测序和直接测序来鉴定的。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减或缺乏 C 端 SMC 铰链结构域的截短蛋白。发现患者具有超过 11 个重复单位的正常 D4Z4（606009）重复大小。未进行功能研究。Cascella 等人之前曾报道过该患者（2018）。

.0019 面肩肱型肌营养不良症 2，DIGENIC
SMCHD1，1-BP DUP，2129C

Strafella 等人在一名患有面肩肱型肌营养不良症 2（FSHD2; 158901）的 73 岁患者（患者 II）中（2019）鉴定了 SMCHD1 基因外显子 16 中 1 bp 重复（c.2129dupC, NM_015295.2）的杂合性，预计会导致移码和过早终止密码子（Ala711CysfsTer11）。该突变是通过下一代测序和 SMCHD1 基因直接测序发现的，千人基因组计划、ExAC 和 gnomAD 数据库中不存在该突变。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰变或缺乏 C 端铰链结构域的截短蛋白。该患者的 D4Z4（606009）重复大小也是 9 个重复单位的杂合子。未进行功能研究。