神经母细胞瘤，易感性，1； NBLST1

神经母细胞瘤，包括在内

有证据表明对神经母细胞瘤-1（NBLST1）的易感性是由染色体 1p36 上 KIF1B 基因（605995）的种系和体细胞突变赋予的。

▼ 说明

神经母细胞瘤是 1 岁前诊断出的最常见儿童癌症，占儿童所有癌症死亡的 10% 至 15%。一些患者因种系突变而遗传了神经母细胞瘤的遗传倾向，而另一些患者则因种系或体细胞突变而发展为散发性疾病。神经母细胞瘤源自形成原始神经嵴并产生肾上腺髓质和交感神经系统的胚胎细胞（Roberts 等，1998；Eng，2008）。在组织病理学上，神经母细胞瘤的类型多种多样，从最具侵袭性的神经母细胞瘤（完全由未成熟的神经前体细胞组成）到神经节神经瘤（完全由成熟的神经组织组成）。

神经母细胞瘤也可以是癌症倾向综合征的一部分，例如副神经节瘤（参见例如PGL4；115310）。

神经母细胞瘤易感性的遗传异质性

对神经母细胞瘤的易感性具有遗传异质性，是由 4p12 染色体（NBLST2; 613013）上的 PHOX2B 基因（603851）突变和 2p23 染色体（NBLST3; 613014）上的 ALK 基因（105590）突变所致。

涉及神经母细胞瘤发生的基因座包括 6p（NBLST4; 613015）、2q35（NBLST5; 613016）和 1q21（NBLST6; 613017）。

▼ 临床特征

早期家族报告

Dodge 和 Benner（1945）报道了一对患有肾上腺髓质神经母细胞瘤的兄妹。在 Zimmerman（1951）的家庭中，父亲在 10 岁时切除了纵隔神经节瘤。赫尔森等人（1969）发现患有明显神经母细胞瘤的儿童的同胞中儿茶酚胺含量升高。Chatten 和 Voorhess（1967）报道了一个患有多种疾病的亲属，其中 4 名同胞患有神经母细胞瘤。所有餐厅都有牛奶咖啡店。格尔森等人（1974）对 Chatten 和 Voorhess（1967）报道的家庭进行了后续跟踪。4 位患有神经母细胞瘤的同胞的母亲尿儿茶酚胺持续升高，但没有症状。随后，她被发现有后纵隔肿块，回顾性检查 X 光片发现该肿块已经存在且大小恒定至少 16 年。Griffin 和 Bolande（1969）描述了两姐妹患有先天性播散性神经母细胞瘤。两者的腹膜后肿瘤均消退为纤维钙化残留物并成熟为神经节神经瘤。在1中，皮肤中的转移结节成熟为神经节神经瘤，并通过神经节细胞的逐渐丧失而变得类似于神经纤维瘤。一位 15 岁的姐妹在 X 光检查中发现肾上腺有一个小钙化灶。

黄等人（1971）描述了一对受影响的兄弟姐妹，他们每人在 5.5 个月大时被诊断出来。父亲的尿液中香草扁桃酸含量增加。Hardy 和 Nesbit（1972）报告了一对兄弟姐妹和一位男性表弟患有神经母细胞瘤。瓦格特等人（1973）描述了 2 对同胞，其中 4 人均死于转移性神经母细胞瘤。没有证据表明同胞或父母患有肿瘤或神经纤维瘤病。

佩吉洛等人（1975）报道了一个有 3 例神经母细胞瘤病例的家庭。命主出生时就患有神经母细胞瘤，父母双方在之前的交配中都有过孩子，但孩子都死于神经母细胞瘤。赫克特等人（1982）报道了 Pegelow 等人报道的有关该家庭的进一步信息（1975）。在早年接受化疗后，8.5 岁时，病情进展顺利。通过上一次婚姻，求婚者的父亲有一个健康的儿子，儿子患有先天性转移性神经母细胞瘤。两个染色体变异在家族中分离，但与神经母细胞瘤或假定的携带者状态无关。

▼ 其他特点

威尔逊等人（2002）报道了一名 6 个月大的女孩，由于眼眶肿块导致先天性且逐渐增加的眼球突出，但未造成骨质破坏。完全切除后，组织病理学检查发现眼眶畸胎瘤，其中含有神经母细胞瘤区域。对该孩子进行了两年的随访，没有发现眼眶肿瘤或其他部位的神经母细胞瘤复发的证据。威尔逊等人（2002）得出结论，眼眶畸胎瘤可能很少含有非生殖细胞恶性肿瘤，并建议初始临床治疗应从完全切除开始。

▼ 遗传

Plon（1997）报道了一个家庭，其中 2 个兄弟姐妹和一个远房表亲在不到 1 岁时被诊断出神经母细胞瘤。兄弟姐妹的父亲在童年时患有肾母细胞瘤（194070），但受影响儿童的祖父母和曾祖父母均未患病。没有近亲结婚史。Plon（1997）认为遗传模式可能表明预期，并引用了 Maris 等人的报告（1996）其中两个兄弟姐妹和一个远房表亲患有神经母细胞瘤。马里斯等人（1996）还报告了另一个家庭，有 2 个受影响的同父异母兄弟姐妹和一位未受影响的母亲。Plon（1997）指出，在神经母细胞瘤遗传学的经典研究中，Knudson 和 Strong（1972）提到了一个家族内多次发生的 13 个实例。1 个家庭中有 2 名远房表兄弟姐妹受到影响。其余 12 个家庭有多名受影响的兄弟姐妹，其中包括 1 对同父异母的兄弟姐妹。总而言之，这些报告表明，未受影响的成年人可能会将神经母细胞瘤发展的倾向遗传给他们的后代。Knudson 和 Strong（1972）还得出结论，家族性病例与散发性病例中神经母细胞瘤的发病年龄与 2-hit 机制一致，并且常染色体隐性遗传不太可能。

▼ 诊断

1989 年至 1994 年 5 年间，通过检测尿液中的儿茶酚胺对魁北克省出生的 476,654 名儿童中的 92% 进行了神经母细胞瘤筛查（Woods 等，2002）。结论是该计划似乎不合理。它似乎进一步证明了神经母细胞瘤代表至少两种不同的临床和生物学实体的大量证据。具有良好预后的疾病可以通过筛查检测出来，但与神经母细胞瘤自发消退或成熟为良性神经节神经瘤的比率非常高有关。通过筛查发现的神经母细胞瘤病例中极少数具有不利的生物学特征。因此，治疗通过筛查发现的病例可能会造成伤害，否则这些病例的病程是良性的。另一方面，预后不良的疾病很少能通过筛查发现，并且似乎不受作为一般公共卫生干预措施的筛查程序的影响。伍兹等人（2002）建议，在日本，神经母细胞瘤筛查是强制性的，应该重新考虑这项政策。

席林等人（2002）报告了德国 1,475,773 名儿童 1 岁时神经母细胞瘤的尿液筛查计划。结果与魁北克省的结果相似；研究结果并不支持 1 岁时对神经母细胞瘤进行一般筛查的有用性。

▼ 发病机制

Beckwith 和 Perrin（1963）指出，在婴儿期，肾上腺神经母细胞瘤的显微病灶发生率约为 200 分之一。他们认为，“神经母细胞瘤基因”的杂合子可能只具有原位神经母细胞瘤。

佩鲁乔等人（1981）发现来自神经母细胞瘤细胞系的 DNA 含有一种转化元件，即可以转化小鼠成纤维细胞的元件，从而使裸鼠产生致瘤性。

神经母细胞瘤有时会表现出自发消退。尤其引人注目的是涉及肝脏、皮肤和骨髓的播散性疾病病例，这些病例被标记为 IV-S 期（4S），以将其与更常见的致命播散型 IV 期区分开来。Knudson 和 Meadows（1980）推测神经母细胞瘤 IV-S 代表一种多细胞起源的遗传性一次性肿瘤性疾病，其中非恶性神经嵴细胞携带干扰其正常分化的突变。延迟成熟可能最终将它们转化为神经节神经瘤或神经纤维瘤。

清水等人（1983）证明来自人神经母细胞瘤细胞系的 DNA 在 DNA 介导的基因转移后能够诱导转化的 NIH 3T3 细胞的病灶。从小鼠细胞中分离出负责转化的人类序列，并显示其存在于所有人类细胞中。神经母细胞瘤细胞系中的序列没有明显的重排。清水等人（1983）在神经母细胞瘤细胞系中证明了一个与 KRAS（190070）和 HRAS（190020）相关的转化基因，并且可能编码一种免疫交叉反应和结构相关的蛋白质，他们将其称为 NRAS（164790）。初步结果表明 Shimizu 等人鉴定的转化基因（1983）（NRAS）位于 1 号染色体上（Ryan 等人，1983）。

有关神经母细胞瘤中 MYCN 癌基因扩增和过度表达的讨论，请参阅 164840。

斯图帕克等人（2006）表明，在体内神经母细胞瘤转移建立期间，会发生半胱天冬酶-8（601763）表达的抑制，并且在缺陷神经母细胞瘤细胞中重建半胱天冬酶-8 表达会抑制其转移。半胱天冬酶-8 状态并不是原发性肿瘤生长的预测因子；相反，半胱天冬酶-8 选择性地增强侵入肿瘤边缘胶原基质的神经母细胞瘤细胞的凋亡。细胞凋亡是由未连接的整合素（参见 605025）通过称为整合素介导的死亡的过程启动的。半胱天冬酶-8或整合素的缺失使细胞难以抵抗整合素介导的死亡，允许细胞在基质微环境中存活，并促进转移。斯图帕克等人（2006）得出的结论是，这些发现将半胱天冬酶-8 定义为一种转移抑制基因，

斯瓦布里克等人（2010）发现 205 个神经母细胞瘤样本中的 203 个（99%）表达了来自 MIR380（613654） 5 引物末端的成熟 microRNA，称为 MIR380-5p，它负向调节 p53（TP53; 191170）的表达。与正常脑组织相比，76% 的肿瘤中 MIR380-5p 显着过度表达。高表达与 MYCN 扩增神经母细胞瘤的不良预后相关。在神经母细胞瘤细胞中抑制 MIR380-5p 会导致 p53 的诱导和广泛的肿瘤细胞凋亡，并且用 MIR380-5p 拮抗剂治疗神经母细胞瘤原位小鼠模型导致肿瘤尺寸减小。这些结果提出了一种在神经母细胞瘤中重新激活 p53 的新治疗方法。

在 MYCN 扩增的神经母细胞瘤细胞系中，Powers 等人（2016）表明，尽管 LET7 miRNA 被去抑制，但 LIN28B（611044）是可有可无的（参见 605386）。鲍尔斯等人（2016）证明扩增疾病中的 MYCN mRNA 水平异常高，足以吸收 LET7，从而协调了 LIN28B 的可有可无。作者发现 LET7 的遗传缺失在神经母细胞瘤中很常见，与 MYCN 扩增呈负相关，并且与不良预后孤立相关，这为神经母细胞瘤中染色体缺失模式提供了理论依据。鲍尔斯等人（2016）提出，LIN28B、MYCN 海绵或遗传丢失对 LET7 的破坏是神经母细胞瘤发展的统一机制，对癌症发病机制具有广泛的影响。

高危神经母细胞瘤

佩弗等人（2015）对 56 例神经母细胞瘤（高风险，n = 39；低风险，n = 17）进行了全基因组测序，发现了影响 TERT 附近 5p15.33 染色体区域的反复基因组重排（187270）。这些重排仅以与 MYCN（164840）扩增和 ATRX（300032）突变相互排斥的方式发生在高风险神经母细胞瘤（12/39, 31%）中，这是该肿瘤类型中已知的遗传事件。在扩展病例系列中（n = 217），TERT 重排定义了一个预后特别差的高风险肿瘤亚组。尽管这些重排具有高度的结构多样性，但它们都诱导了 TERT 的大量转录上调。在其余的高危肿瘤中，MYCN 扩增的肿瘤中 TERT 表达也升高，而端粒的替代性延长存在于没有 TERT 或 MYCN 改变的神经母细胞瘤中，这表明端粒延长代表了定义该亚型的核心机制。5p15.33 重排将 TERT 编码序列与强增强子元件并置，导致受影响区域发生大规模染色质重塑和 DNA 甲基化。具有重排或扩增的 MYCN 的神经母细胞瘤细胞系表现出上调的 TERT 表达和端粒酶活性，支持 TERT 的功能作用。佩弗等人（2015）得出的结论是，他们的研究结果表明，基因组背景的重塑消除了高风险神经母细胞瘤中 TERT 的转录沉默，并将端粒酶激活置于大部分此类肿瘤的转化中心。

神经母细胞瘤的机制分类

为了研究不同神经母细胞瘤亚型的分子特征，Ackermann 等人（2018）对 416 个治疗前的神经母细胞瘤进行了基因组测序，并评估了其中 208 个肿瘤的端粒维持机制。阿克曼等人（2018）发现肿瘤缺乏端粒维持机制的患者预后良好，而肿瘤具有端粒维持机制的患者预后则要差得多。能够维持端粒并结合 RAS 和/或 p53 通路突变的神经母细胞瘤患者的生存率最低。在端粒维持阴性肿瘤患者中，无论是否存在这些突变，肿瘤都会自发消退。阿克曼等人（2018）提出了临床神经母细胞瘤亚组的机械定义。

▼ 细胞遗传学

Balaban-Malenbaum 和 Gilbert（1977）使用染色体显带，在 4 种人神经母细胞瘤细胞系中观察到不同的长非显带均匀染色区域（HSR）。每个品系中含有 HSR 的染色体都不同。一个细胞系包含 2 类细胞：一类具有 HST 标记染色体，另一类具有双微小染色体。该细胞系的所有细胞中存在 2 个额外的染色体标记，表明有一个共同的起源。

布罗德等人（1977）在 6 个人类神经母细胞瘤中有 3 个发现了 1p 染色体缺失。吉尔伯特等人（1981）表明染色体1p34含有1个或多个负责控制神经母细胞增殖的基因，并且所述基因通过缺失、重排或点突变而丧失活性与神经母细胞瘤的肿瘤发生有关。这一结论是基于在神经母细胞瘤或细胞系的直接制剂中发现该位点的染色体异常。在人神经母细胞瘤细胞系中，Cowell 和 Rupniak（1983）发现 1p 一致的异常：1p31 远端的区域具有均匀的染色特征。双分钟也作为第二个组成部分出现。

冯等人（1989）发现在神经母细胞瘤中，体细胞杂合性丢失最一致地发生在 1p36.1 和 1p36.3 之间。他们发现 1p 杂合性丢失与 MYCN（164840）（位于染色体 2p24 上）的扩增之间存在相关性。Weith 等人指出，至少 70% 的神经母细胞瘤在 1p 中表现出细胞遗传学上可见的畸变（1989）提出了 9 种不同肿瘤和相应正常组织杂合性缺失的研究结果。大多数用于检测多态性 DNA 位点的探针均源自显微切割的远端 1p 染色体片段文库。在 9 个神经母细胞瘤中的 8 个中至少用 2 个探针观察到等位基因丢失。所有 8 个肿瘤中的共有缺失包括 1p36.2-p36.1 片段。韦斯等人的研究。

马丁森等人（1989）分离了一组微克隆并将它们定位在 1 号染色体的短臂上。利用其中的一些，他们表明携带涉及 1p 易位的神经母细胞瘤细胞系中的断点在 1p36.1 处有一个断点。

里特克等人（1989）得出的结论是，表明断点通常位于 1p32 以外的条带中的数据是错误的，并且证据表明 1p32 内特定 DNA 序列的参与对于神经母细胞瘤的发展非常重要。他们注意到约 70% 的神经母细胞瘤患者的肿瘤细胞显示出 1p 部分缺失，因此他们得出结论，这种异常很可能是由于复杂的易位和缺失机制造成的。例如，MYCL 基因座（164850）经常从改变的 1 号染色体转移到另一条染色体。他们研究中的一名患者在 JUN（165160）和 MYCL 之间的 1p32 处有一个断点，从而确定了着丝粒--JUN--MYCL--端粒的顺序。

Hunt 和 Tereba（1990）使用一组 20 个克隆序列和 2 个同工酶确定了 7 个神经母细胞瘤细胞系中断点的位置。他们得出的结论是，最远端的缺失断点发生在 MYCL1 和 D1S57 之间。他们提出神经母细胞瘤易感基因位于MYCL1的远端，因为在MYCL1从1号染色体上删除的5个品系中，有3个该基因已易位至另一条染色体，从而保留了二倍体互补体。他们得出的结论是，另一个与 MYCL1 相关的基因可能与这种肿瘤有关。

巴德等人（1991）证明将 1 号染色体重新引入人神经母细胞瘤细胞系会导致分化和细胞死亡，这与 1p36 基因突变允许不受限制生长的观点一致。

基于杂合性丢失（LOH），Takayama 等人（1992）得出结论，神经母细胞瘤中常见的缺失区域位于 D1S112 基因座的远端，即 1pter-p36.1 上。他们还在 25 个信息丰富的病例中的 10 个（40%）中发现了 14q 上的 LOH 标记。通常删除的区域位于 D14S13 基因座的远端，即 14q32-qter。铃木等人（1989）发现染色体 14q 上杂合性频繁丢失。

比格尔等人（1993）报道了一名具有畸形特征以及发育和生长迟缓的儿童，他在 5 个月大时患上了神经母细胞瘤。血液淋巴细胞的细胞遗传学分析表明 1p36.2-p36.1 存在间质缺失，只有在高分辨率条带中才明显。使用一组 1p 多态性 DNA 探针进行分子分析，证实了涉及 1p36 子带的间质缺失。

卡伦等人（1993）报道在 53 例神经母细胞瘤中的 15 例中发现了 1p36 等位基因缺失；在这 15 个中，有 13 个丢失的等位基因是母系起源的。程等人（1993）发现 10 个病例中有 6 个病例的父系等位基因从 1p 开始丢失，这与随机分布一致。程等人（1993）还发现 N-myc 的父系等位基因（MYCN; 164840）在 13 例神经母细胞瘤病例中的 12 例中优先扩增。

卡伦等人（1994）描述了 3 种神经母细胞瘤肿瘤和 2 个细胞系，其中 1p 中的 LOH 是由 1 号染色体短臂和 17 号染色体长臂之间不平衡易位引起的。Southern 印迹和细胞遗传学分析表明，在所有情况下，17 号染色体同源物1;17 易位的来源仍然存在且完好无损。这提出了一个模型，其中 1 号染色体短臂和 17 号染色体长臂之间的易位发生在细胞周期的 S/G2 期，并导致 LOH 1p。此前并未观察到 S/G2 期的非同源有丝分裂重组是 LOH 的机制。

卡伦等人（1995）研究了神经母细胞瘤肿瘤抑制基因在 1p36 上的基因组印记问题；先前报告的结果相互矛盾。他们研究了 47 例神经母细胞瘤中丢失的 1p36 等位基因的亲本起源。对于有和没有 N-myc 癌基因扩增的肿瘤，结果明显不同。在 N-myc 单拷贝肿瘤中，他们发现丢失的 1p36 等位基因优先来自母体（17 例中的 16 例），并且通常删除的区域对应到 1p36.3-p36.2。相比之下，所有 N-myc 扩增的神经母细胞瘤都有较大的 1p 缺失，从端粒延伸到至少 1p36.1-p35。这些缺失是随机亲本起源的（30 个母体 LOH 中的 18 个）。这强烈表明 1p 上的不同抑制基因在这两种类型的神经母细胞瘤中失活。

为了表征神经母细胞瘤中 1p 一致缺失的区域，White 等人（1995）使用 30 个远端染色体 1p 多态性对 122 个神经母细胞瘤肿瘤样本进行了 LOH 研究。在 122 个肿瘤中的 32 个（26%）中检测到 LOH。所有肿瘤中都删除了 LOH 的单个区域（远端由 D1Z2 标记，近端由 D1S228 标记）。此外，还通过荧光原位杂交分析了来自具有 1p36 结构性缺失的患者和具有少量 1p36 缺失的神经母细胞瘤细胞系的细胞。两个来源的细胞均具有 1p36.3-p36.2 的间质缺失，该缺失与肿瘤定义的 LOH 共有区域重叠。四个拟议的候选基因——DAN（600613）、ID3（600277）、CDC2L1（176873）和 TNFR2（191191）——被证明位于等位基因 LOH 的共有区域之外，如上述删除所定义。这些结果更精确地定义了神经母细胞瘤抑制基因在 1p36.3-p36.2 内的位置，消除了近端 1p36 的 33 cM。此外，在所有具有 1p36 LOH 的肿瘤中都发现了排除 4 个主要候选基因的共有丢失区域。

Mead 和 Cowell（1995）在患有 4S 期神经母细胞瘤的儿童中发现了一种结构性 t（1;10）（p22;q21）易位。4S 期神经母细胞瘤是一种主要发生在 1 岁以下儿童的特殊类型，被定义为小型 1 或 2 期原发肿瘤，但具有非常特殊的转移性疾病模式。转移性沉积物可以在皮肤中发现，表现为蓝色肿块；在骨髓中，它们仅形成有核细胞的一小部分；最重要的是，在肝脏中，有巨大的均匀受累。4S期神经母细胞瘤的特点是，尽管存在转移扩散和大量肝脏受累，但肿瘤具有自发消退的能力。这一观察结果导致 D'Angio 等人（1971）认为 4S 阶段代表分化的短暂失败。然而，一些 4S 期肿瘤在最初的自发消退后，会作为高度恶性肿瘤复发并继续导致患者死亡（Roberts 等，1998）。罗伯茨等人（1998）克隆了 Mead 和 Cowell（1995）报告的患者易位断点，并鉴定了 2 个基因，这些基因框内融合以产生新基因。他们将 1p22 基因称为 NB4S（EVI5；602942），编码一种具有 200 个氨基酸区域的蛋白质，该区域与参与细胞生长和分化的 TBC1 框基序基因具有同源性。10 号染色体断点中断了一种名为 TRNG10 的新转录本，这种转录本只能在肿瘤细胞中检测到。该转录本没有外显子/内含子结构或显着的开放解读码组，表明它是一种可转录但不翻译的结构RNA。

罗昆索洛等人（1999）描述了一个兄弟姐妹，其中 1 个孩子患有播散性（第 4 期）神经母细胞瘤，另一个孩子患有局限性（第 2 期）神经母细胞瘤。通过双色荧光原位杂交，他们观察到位于1p36的亚端粒位点D1Z2在两名患者的肿瘤中均被删除。在两个肿瘤中都发现了单拷贝的 MYCN 基因。杂合性丢失和 RFLP 分析在 2 期患者的 1 号染色体三体性肿瘤细胞群中检测到 D1S468（1p36）处的体细胞 LOH。4 期患者的神经母细胞瘤细胞为二倍体，总共 8 个 1 号染色体 DNA 标记显示等位基因丢失。单倍型研究表明，同胞通过同源重组遗传了相同的父本 1pter-p36 染色体区域，并且在 2 个肿瘤中，母源不同染色体的 1p 臂受损。结果表明，这些同胞继承了与父本 1p36 区域相关的神经母细胞瘤倾向，并且肿瘤的发展是母本 1p36 等位基因体细胞缺失的结果。

神经母细胞瘤中经常发现染色体臂 1p 和 11q 杂合性缺失。阿蒂耶等人（2005）对 915 个神经母细胞瘤样本进行了 1p36 和 11q23 处 LOH 的系统筛查。他们发现不平衡的 11q LOH 和 1p36 LOH 与神经母细胞瘤患者的较差预后孤立相关。

Vandepoele 等人通过分析神经母细胞瘤患者 at（1;17）（p36.2;q11.2）体质易位的断点，然后对乳腺 cDNA 文库进行 PCR，（2005）鉴定了该患者的 NBPF1 基因（610501），该基因被破坏。

▼ 分子遗传学

KIF1B 基因种系突变

Schlisio 等人在 1 个嗜铬细胞瘤（171300）和 3 个神经母细胞瘤肿瘤样本以及来自各自患者的相应种系 DNA 样本中（2008）在染色体 1p36.2 上的 KIF1B 基因（605995.0002-605995.0005）中发现了 4 个不同的错义突变。患有嗜铬细胞瘤的先证者在婴儿期也患有神经母细胞瘤，在成年期患有成熟的神经节神经瘤（见605995.0005）。原代大鼠交感神经元的功能研究表明，与野生型相比，所有 KIF1B 变体对细胞凋亡的诱导均受到损害。

体细胞突变

有关神经母细胞瘤中 MYCN 癌基因扩增和过度表达的讨论，请参阅 164840。

等人（1993）发现 10 个人类神经母细胞瘤细胞系中有 3 个神经纤维蛋白（NF1; 613113）表达缺失。限制性内切酶分析表明，其中 2 个品系显示出 NF1 突变的证据。

虽然 NM23（156490）表达减少与某些肿瘤类型的高转移潜力相关，但其表达在侵袭性神经母细胞瘤中增加。张等人（1994）在 28 个晚期神经母细胞瘤中的 6 个中发现了体细胞 Ser120 到甘氨酸（S120G）的变化，但在 22 个低级别肿瘤或对照组织中都没有发现。他们表明突变酶仍然保留其催化活性，但更容易变性。

阿贝尔等人（2002）提出的证据表明，染色体 1p36 上的 DFFA 基因（601882）位于斯堪的纳维亚神经母细胞瘤肿瘤中缺失重叠的最小区域。他们对 44 个原发性神经母细胞瘤肿瘤中的 DFFA 进行了基因组序列分析，并在 2 个肿瘤中检测到了 DFFA 基因中的罕见等位基因变异，即外显子 2 中的 206T-C 转变，导致非极性到极性的取代（ile69 到极性） thr; I60T）在保留的蛋白质疏水斑块中。在一个肿瘤中，由于删除了更常见的等位基因，该变异以半合子形式存在，而在另一个肿瘤中，该变异以杂合子形式存在。194 个正常对照等位基因中只有 1 个被发现携带这种变异；因此，97 个健康对照个体中没有一个是纯合的。而且，

奥里冈等人（2003）描述了一名患有家族性神经纤维瘤病 I（162200）和播散性神经母细胞瘤的儿童，其神经母细胞瘤细胞显示纯合 NF1 基因失活、MYC 扩增和染色体 1p36 缺失。作者指出，马丁森等人（1997）此前曾描述过一名患有 NF1 和侵袭性神经母细胞瘤的患者，其肿瘤细胞表现出 NF1 基因的大双等位基因缺失和染色体 1p36 缺失，但没有 MYCN 扩增。

莫莱纳尔等人（2012）提出了对 87 个各个阶段的神经母细胞瘤的全基因组序列分析。很少发现复发性氨基酸改变突变。相比之下，结构缺陷分析发现，18% 的晚期神经母细胞瘤存在局部染色体破碎，即染色体碎裂。这些肿瘤与不良预后相关。结构改变反复影响 ODZ3（610083）、PTPRD（601598）和 CSMD1（608397），它们参与神经元生长锥的稳定。此外，ATRX、TIAM1（600687）和 Rac/Rho 通路的一系列调节因子发生突变，进一步暗示神经母细胞瘤中神经细胞发生的缺陷。大多数具有这些基因缺陷的肿瘤是侵袭性高级神经母细胞瘤，但不携带 MYCN（164840）扩增。莫莱纳尔等人。

在 71 例神经母细胞瘤中，Sausen 等人（2013）在 8 例（11%）中发现了染色质重塑基因 ARID1A（603024）和 ARID1B（614556）的染色体缺失和序列改变；这些与早期治疗失败和生存率降低有关。

Pugh 等人将全外显子组、基因组和转录组测序相结合，作为治疗应用研究以产生有效治疗（TARGET）计划的一部分（2013）研究了 240 名神经母细胞瘤患者，报告了每 Mb 0.60 的低中位外显子突变频率（0.48 非沉默），并且这些肿瘤中很少有反复突变的基因。具有显着体细胞突变频率的基因包括 ALK（105590）（9.2% 的病例）、PTPN11（176876）（2.9%）、ATRX（300032）（2.5%，另外 7.1% 具有局灶性缺失）、MYCN（1.7%，导致复发性 P44L 改变）和 NRAS（0.83%）。罕见的潜在致病种系变异在 ALK、CHEK2（604373）、PINK1（608309）和 BARD1（601593）中显着富集。

▼ 历史

莫雷尔等人（1977）注意到神经母细胞瘤与罕见的免疫球蛋白 Gm 表型之间的关联。

费尔柴尔德等人（1979）描述了一名 29 岁女性，她在婴儿期患有神经母细胞瘤，16 岁时患上肾上腺外嗜铬细胞瘤，随后出现肝脏复发，并被发现患有多灶性肾细胞癌。肾细胞癌和嗜铬细胞瘤合并存在 von Hippel-Lindau 综合征（VHL; 193300），但该患者或其家人没有证据。以前似乎没有注意到嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤的关联。施姆克等人（2010）报道了 Fairchild 等人报道的患者的 2 名同胞（1979）成年后患上脊柱旁副神经节瘤，这些同胞的一个表弟死于转移性肾细胞癌，并有良性主动脉旁副神经节瘤病史。遗传分析发现 SDHB 基因存在杂合突变（V140F；185470. 0016），与副神经节瘤-4（PGL4；115310）一致。有 2 名未受影响的家庭成员，表明外显率下降或存在“泄漏”突变。施姆克等人（2010）指出了家族史在阐明这种遗传性疾病病因方面的重要性。