甾醇调节元件结合转录因子 1； SRBF1

甾醇调节元件结合蛋白 1；SREBP1

HGNC 批准的基因符号：SREBF1

细胞遗传学定位：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:17,811,334-17,836,986（来自 NCBI）

▼ 说明

甾醇调节元件结合蛋白 1（SREBP1）和 SREBP2（600481）是结构相关的蛋白质，通过刺激甾醇调节基因的转录来控制胆固醇稳态（Osborne 总结，2001 年）。

▼ 克隆与表达

甾醇调节元件-1（SRE1）是一种位于低密度脂蛋白受体基因（LDLR; 606945）侧翼的十聚体（5-prime-ATC-ACCCCAC-3-prime），可激活甾醇耗尽细胞中的转录并被甾醇沉默。横山等人（1993）克隆了与人类 SREBP1 相对应的 cDNA，SREBP1 是一种结合 SRE1 的蛋白质，激活转录，从而介导 LDL 代谢的最终调节步骤。SREBP1 包含一个基本的螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链（bHLH-ZIP）基序，但它与其他 bHLH-ZIP 蛋白的不同之处在于其较大的尺寸（1,147 个氨基酸）和靶序列。SRE1 包含 CAC 的直接重复序列，而不是所有已知 bHLH-ZIP 蛋白的反向重复序列（CANNTG）。

华等人（1995）描述了从人类粘粒 DNA 文库中克隆和表征 SREBP1。mRNA 5-prime 和 3-prime 末端的选择性剪接产生了多种形式的蛋白质，其功能差异未知。

下村等人（1997）指出，SREBP1 的 5 素末端以 2 种形式存在，指定为 1a 和 1c，这是由于使用 2 个转录起始位点产生 2 个单独的 5 素外显子，每个外显子剪接至共同的外显子 2 . 在成年小鼠的器官中，作者发现 1a 和 1c 转录本的表达有所不同；1a 外显子主要存在于分化为脂肪细胞和脾脏的细胞中，而 1c 外显子主要存在于成年小鼠的肝细胞、白色和棕色脂肪组织、肾上腺和其他几种组织中。研究结果表明，这两种转录本在特定器官中孤立控制，以响应代谢因素。

▼ 基因结构

华等人（1995）确定SREBF1基因长26 kb，有22个外显子和20个内含子。

纳杰菲-舒什塔里等人（2010）在 SREBP1 基因的内含子 17 中鉴定出 miR33B 基因。SREBP1 中这种 microRNA 的存在在小鼠中并不保守。

▼ 测绘

通过对人类/啮齿动物体细胞杂交和荧光原位杂交的分析，Hua 等人（1995）将 SREBF1 基因定位到染色体 17p11.2。

▼ 基因功能

横山等人（1993）发现，在甾醇不存在（15 倍）和存在（90 倍）的情况下，SREBP1 的过表达会激活含有 SRE1 的报告基因的转录，从而消除甾醇调节。

SREBP1 被合成为 125 kD 前体，附着在核膜和内质网（ER）上。王等人（1994）发现，在甾醇耗尽的细胞中，膜结合前体被裂解，生成可溶性 N 末端片段（表观分子质量，68 kD），并易位至细胞核。该片段包含 bHLH-ZIP 结构域，可激活 LDL 受体和 HMG-CoA 合酶（142940）基因的转录。甾醇抑制 SREBP1 的裂解，68-kD 核形式迅速分解代谢，从而减少转录。N-乙酰基-亮氨酰-亮氨酰-正亮氨酸（ALLN）是一种中性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可阻断 68-kD 形式的分解并过度诱导甾醇调节基因。

动物细胞中的胆固醇稳态是通过调节 SREBP（膜结合转录因子）的裂解来实现的。SREBP 活性结构域从膜上的蛋白水解释放需要一种名为 SCAP（601510）的甾醇感应蛋白，它与 SREBP 形成复合物。在甾醇耗尽的细胞中，DeBose-Boyd 等人（1999）发现 SCAP 护送 SREBP 从 ER 到达高尔基体，其中 SREBP 被位点 1 蛋白酶切割（S1P; 603355）。作者表明，甾醇会阻断这种转移并消除裂解。通过用布雷菲德菌素 A 处理细胞或将 ER 保留信号 KDEL 融合到 S1P，将活性 S1P 从高尔基体重新定位到 ER，从而消除了 SCAP 要求，并使裂解对甾醇不敏感。德博斯-博伊德等人。

参见奥斯本（Osborne）的评论（2001）。

编码核纤层蛋白 A/C（LMNA；150330）的基因在至少 3 种遗传性疾病中发生突变。其中两种是 Emery-Dreifuss 肌营养不良症（EDMD; 310300）和一种扩张型心肌病（CMD1A; 115200），涉及肌肉缺陷，另一种是家族性部分脂肪营养不良（FPLD; 151660），涉及皮下脂肪组织损失。劳埃德等人（2002）通过在酵母 2-杂交相互作用筛选中筛选小鼠 3T3-L1 脂肪细胞文库，鉴定了与核纤层蛋白 A C 末端结构域相互作用的蛋白质。使用这种方法，SREBP1 被鉴定为一种新型核纤层蛋白 A 相互作用蛋白。在 SREBP1 的 N 端转录因子结构域中，在残基 227 和 487 之间鉴定出了核纤层蛋白 A 的结合位点。FPLD 突变显着降低了核纤层蛋白 A 与 SREBP1 的结合；一种 EDMD 突变也干扰核纤层蛋白 A 和 SREBP1 之间的相互作用。作者推测，核纤层蛋白病中的脂肪减少可能部分是由于脂肪细胞分化因子 SREBP1 与核纤层蛋白 A 的结合减少所致。

林等人（2005）发现高脂肪喂养刺激小鼠肝脏中 Pgc1-β（PPARGC1B; 608886）和 Srebp1a/1c 的表达。Pgc1-β 共激活 Srebp 转录因子家族并刺激脂肪生成基因表达。此外，Pgc1-β 是 Srebp 介导的脂肪生成基因表达所必需的。然而，与 Srebp 本身不同的是，Pgc1-β 减少了肝脏中的脂肪积累，同时大大增加了极低密度脂蛋白颗粒中的循环甘油三酯和胆固醇。林等人（2005）确定 Pgc1-β 表达对脂蛋白转运的刺激可能是由于肝核激素受体 Lxr-α（NR1H3; 602423）的同时共激活所致。这些数据表明膳食饱和脂肪可以刺激高脂血症和动脉粥样硬化形成的机制。

膜脂的合成对于细胞生长和增殖至关重要。本戈切阿-阿隆索等人（2005）发现人类细胞系中的 G2/M 停滞诱导了许多 SREBP 响应启动子报告基因以 SREBP 依赖性方式表达。此外，成熟形式的 SREBP1a 和 SREBP1c 在有丝分裂细胞的 C 端残基上过度磷酸化，而成熟的 SREBP2 则不然。在 G2/M 期停滞的细胞中，成熟 SREBP1 的转录效力增强，这种效果取决于该蛋白的 C 末端结构域。与这些观察结果一致，G2/M 停滞细胞中胆固醇的合成增强。本戈切阿-阿隆索等人（2005）得出结论，成熟 SREBP1 的活性在细胞周期期间受到磷酸化的调节，并且 SREBP1 提供了脂质合成、增殖、

杨等人（2006）表明 SREBP 使用进化上保守的 ARC105（607372）（也称为 MED15）亚基来激活靶基因。通过核磁共振（NMR）对 ARC105 中的 SREBP 结合域进行结构分析，发现 3 螺旋束与 CBP/p300（参见 600140）KIX 域具有显着相似性。与 SREBP 相比，CREB （123810）和 c-MYB（189990）激活剂不结合 ARC105 KIX 结构域，尽管它们与 CBP KIX 结构域相互作用，揭示了结构相关的激活剂结合结构域之间令人惊讶的特异性。线虫 SREBP 同源物 Sbp1 通过调节脂肪生成酶的表达来促进脂肪酸稳态。杨等人（2006）发现，与 Sbp1 一样，线虫 ARC105 同源物 Mdt15 是脂肪酸稳态所必需的，并表明 Sbp1 和 Mdt15 都控制控制硬脂酸去饱和为油酸的基因的转录。膳食中添加油酸可显着挽救针对 Sbp1 和 Mdt15 的 RNA 干扰的线虫的各种缺陷，包括肠道脂肪储存受损、不育、体型减小和运动缓慢，这表明油酸水平的调节代表了 Sbp1 和 Mdt15 的生理学关键功能。 MDT15。杨等人（2006）得出结论，ARC105 是后生动物中 SREBP 依赖性基因调控和脂质稳态控制的关键效应子。不孕、体型减小和运动缓慢，表明油酸水平的调节代表了 Sbp1 和 Mdt15 的重要生理功能。杨等人（2006）得出结论，ARC105 是后生动物中 SREBP 依赖性基因调控和脂质稳态控制的关键效应子。不孕、体型减小和运动缓慢，表明油酸水平的调节代表了 Sbp1 和 Mdt15 的重要生理功能。杨等人（2006）得出结论，ARC105 是后生动物中 SREBP 依赖性基因调控和脂质稳态控制的关键效应子。

纳杰菲-舒什塔里等人（2010）证明嵌入 SREBP1 基因内含子的 microRNA miR33B（613486）靶向三磷酸腺苷结合框转运蛋白 A1（ABCA1; 600046），这是高密度脂蛋白（HDL）合成和反向胆固醇转运的重要调节因子，用于转录后抑制。在所检查的许多人体组织中，成熟形式的 miR33B 似乎与 SREBP1 共表达。

Cui 等人使用 Lxra 和 Lxrb（NR1H2; 600380）双敲除小鼠和 Lxr 激动剂（2011）观察到实验性自身免疫性脑脊髓炎的 Lxr 依赖性改善。Lxr 过度表达减少，而 Lxr 缺乏则促进细胞因子驱动的体外小鼠 Th17 细胞分化和极化。在小鼠中，Lxr 激活后，Srebp1 被招募到 Il17（603149）启动子上的 E框元件，并与 Ahr（600253）相互作用以抑制 Il17 转录活性。人类细胞中的 LXR 激活还抑制 Th17 细胞分化，促进 SREBP1 表达，并降低 AHR 表达。突变和免疫共沉淀分析表明，小鼠 Ahr 的假定活性位点结构域和小鼠 Srebp1 的 N 末端酸性区域对于 Ahr-Srebp1 相互作用至关重要。崔等人。

韩等人（2015）在小鼠中表明，Creb 调节的转录辅激活因子 2（CRTC2；608972）作为 mTOR（601231）信号传导的介体发挥作用，调节外壳蛋白复合物 II（COPII）依赖性 Srebp1 加工。Crtc2 与 COPII 复合物的一个亚基 Sec23A（610511）竞争，与另一个 COPII 亚基 Sec31A（610257）相互作用，从而破坏 Srebp1 转移。在进食过程中，mTOR 磷酸化 Crtc2 并减弱其对 COPII 依赖性 Srebp1 成熟的抑制作用。由于肥胖小鼠中 mTOR 缺陷型 Crtc2 突变体的肝脏过度表达改善了脂肪生成程序和胰岛素敏感性，这些结果证明了转录共激活因子 Crtc2 如何在进食状态和肥胖状态下调节 mTOR 介导的脂质稳态。

▼ 分子遗传学

IFAP综合症2

Wang 等人在一对中国母女以及 8 名患有滤泡性鱼鳞病、无毛症和畏光症的无亲缘关系的个体中（IFAP2; 619016）（2020）鉴定了 SREBF1 基因（R527C; 184756.0001）中的错义突变的杂合性，该突变与疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。另一位患有 IFAP 的中国母女因 SREBF1（184756.0002）中 1 bp 缺失而杂合，而一名受影响的奥地利女孩因 SREBF1（L530P; 184756.0003）中不同的错义突变而杂合。SREBF1 变体的功能分析表明，S1P 裂解受损，阻止 SREBF1 转录活性形式的核转位，导致与野生型 SREBF1 相比，突变体的转录活性显着降低。

遗传性粘膜上皮发育不良

Morice-Picard 等人在来自 4 个患有遗传性粘膜上皮发育不良（HMD; 158310）家族的 7 名患者中（2020）鉴定了 SREBF1 基因中 2 个不同错义突变的杂合性，这两个突变都发生在相同的 R557 残基上：2 名无关患者中的 R557C 替换（184756.0004），以及 4 名受影响的家庭成员和 1 名患者中的 R557H 替换（184756.0005）。无关的病人。

在一对患有 HMD 的墨西哥父女中，Chacon-Camacho 等人（2020）进行了 WES，并鉴定了 SREBF1 基因中相同 R557C 突变的杂合性，这与 Morice-Picard 等人之前报道过的相同（2020）。

▼ 动物模型

胆固醇的合成及其从血浆 LDL 中的摄取受到 2 个膜结合转录因子 SREBP1 和 SREBP2 的调节。岛野等人（1997）使用同源重组产生了编码 SREBP1 两种亚型的基因被破坏的小鼠，他们将其命名为 SREBP1a 和 SREBP1c。杂合基因破坏的小鼠表型正常，但 50% 至 85% 的纯合 -/- 小鼠在胚胎第 11 天在子宫内死亡。幸存的 -/- 小鼠在出生时和整个一生都表现正常。他们的肝脏不表达功能性SREBP1，但SREBP2在mRNA水平上调1.5倍，肝细胞核中成熟SREBP2的数量增加2至3倍。先前的研究表明，SREBP2 比 SREBP1c（SREBP1 的主要肝脏亚型）更有效。激活编码胆固醇合成酶的基因的转录。观察到 4 种胆固醇合成酶的 mRNA 水平升高。通过掺入氚标记水来测量，-/- 小鼠肝脏中的胆固醇合成增加了 3 倍，肝脏胆固醇含量增加了 50%。因此，Shimano 等人（1997）得出结论，SREBP2可以替代SREBP1来调节小鼠肝脏中的胆固醇合成，并且SREBP2的较高效力导致这些动物中肝脏胆固醇合成过多。肝脏胆固醇含量增加50%。因此，Shimano 等人（1997）得出结论，SREBP2可以替代SREBP1来调节小鼠肝脏中的胆固醇合成，并且SREBP2的较高效力导致这些动物中肝脏胆固醇合成过多。肝脏胆固醇含量增加50%。因此，Shimano 等人（1997）得出结论，SREBP2可以替代SREBP1来调节小鼠肝脏中的胆固醇合成，并且SREBP2的较高效力导致这些动物中肝脏胆固醇合成过多。

下村等人（1998）培育出转基因小鼠，在脂肪细胞特异性 aP2（600434）增强子/启动子的控制下，脂肪组织中过表达核 SREBP1C。这些小鼠表现出先天性全身性脂肪营养不良的许多特征（BSCL；269700）。白色脂肪未能完全分化，白色脂肪沉积物的大小明显减少。棕色脂肪肥厚，含有类似于未成熟白色脂肪的充满脂肪的细胞。编码脂肪细胞分化标志物（包括瘦素（164160））的 mRNA 水平降低，但 PREF1（176290）和 TNF-α（191160）的水平升高。观察到明显的胰岛素抵抗，血浆胰岛素升高 60 倍。还观察到血糖升高超过 300 mg/dl 的糖尿病，但注射胰岛素后血糖未能下降。

通过研究脂肪营养不良和肥胖（ob/ob）小鼠，Shimomura 等人（2000）表明，慢性高胰岛素血症会下调 IRS2（600797）的 mRNA，IRS2（600797）是肝脏胰岛素信号通路的重要组成部分，从而产生胰岛素抵抗。尽管 IRS2 缺乏，胰岛素仍继续刺激 SREBP1c 的产生。胰岛素抵抗（不适当的糖异生）和胰岛素敏感性（脂肪生成升高）的结合形成了一个恶性循环，加剧了脂肪营养不良和 ob/ob 小鼠的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

Tobe 等人使用寡核苷酸微阵列和 Northern blot 分析来分析基因表达（2001）检测到胰岛素抵抗 Irs2 缺陷小鼠肝脏中 SREBP1 表达增加。托贝等人（2001）还检测到几个参与脂肪酸合成的 SREBP1 下游基因的表达增加。托贝等人（2001）通过证明高剂量瘦素给药减少了食物摄入和体重，并改善了 Irs2 缺陷小鼠中的 SREBP1 过度表达，表明瘦素抵抗有助于 SREBP1 基因的上调。

永田等人（2004）指出，大鼠的高果糖饮食会引起类似于代谢综合征的代谢紊乱，代谢综合征具有一系列特征，包括高脂血症、内脏肥胖、糖耐量受损和高胰岛素血症。在一组 10 种近交小鼠中，作者发现肝脏 mRNA SREBP1 蛋白的表达在 CBA 小鼠中增强，但在 DBA 小鼠中没有增强。序列分析显示，CBA组SREBP1启动子-468 bp处的核苷酸序列为鸟嘌呤，DBA组为腺嘌呤。在 CBA 小鼠培养的肝细胞中，SREBP1 启动子的活性显着增加了 2 倍。对果糖或胰岛素的反应分别是 4 倍和 2.2 倍，而 DBA SREBP1 启动子的活性对胰岛素有反应，但对果糖没有反应。作者得出结论，SREBP1 启动子转录调控的遗传改变解释了这两个菌株对高果糖饮食的不同反应。

在皮质神经元培养中，Taghibiglou 等人（2009）发现 NMDA 受体的激活导致 SREBP1 的激活和核积累增加。该激活主要由包含 NR2B（138252）亚基的受体介导。胆固醇抑制 NMDAR 依赖性 SREBP1 激活可减少 NMDA 诱导的兴奋性毒性细胞死亡。同样，针对 SREBP1 的 shRNA 也导致培养物中细胞死亡减少。这些发现表明 SREBP1 是 NMDA 诱导的兴奋性毒性的介质。NMDAR 介导的 SREBP1 激活被证明是由于 INSIG1（602055）降解增加所致，可以用干扰肽来抑制这种降解。在局灶性缺血性中风的大鼠模型中，全身施用 INSIG1 干扰肽可阻止 SREBP1 激活，显着减少神经元损伤，

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 IFAP 综合征 2
SREBF1，ARG527CYS

在一对患有滤泡性鱼鳞病、无毛症和畏光的中国母女（家庭 2）中（IFAP2；619016），Wang 等人（2020）鉴定了 SREBF1 基因中 c.1579C-T 转换（c.1579C-T, NM_004176.3）的杂合性，导致关键基序内的高度保守残基处的 arg527-to-cys（R527C）取代用于 S1P 识别和切割。R527C 突变也在 8 名不同种族的无关 IFAP 患者中检测到，包括中国人、德国人、刚果人、意大利人、非裔美国人和印度人。该变异在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现，但已被证实在 4 例散发病例中从头出现。在无甾醇条件下表达 R527C 突变体的瞬时转染 HEK293 细胞的核提取物没有显示出与 SREBF1 转录活性裂解形式相对应的 71-kD 条带，而这种条带在表达野生型 SREBF1 的细胞中可见。免疫染色的转染细胞在野生型细胞的细胞核中显示出最明显的信号，而在表达 R527C 突变体的细胞中几乎无法辨别核染色；在后一种细胞中，信号主要局限于细胞质，表明突变体未能转位至细胞核。此外，R527C突变体的转录活性显着降低，仅为野生型活性的33%。对家庭 2 中受影响的母亲和女儿的头皮皮肤进行 RNA 测序显示，LDLR（606945）和已知在毛囊外根鞘中表达的角蛋白基因的转录水平显着降低。头皮角质形成细胞也显示出细胞凋亡率增加，作者认为这可能导致皮肤角化过度和毛发稀少。

.0002 IFAP 综合征 2
SREBF1，ASN528DEL

Wang 等人在一对患有滤泡性鱼鳞病、中度至重度少毛症和畏光的中国母女（家庭 1）中进行了研究（IFAP2；619016）（2020）鉴定了 SREBF1 基因中框内 3 bp 缺失（c.1582_1584del, NM_004176.3）的杂合性，导致第 528 位（N528del）的 asn 残基缺失，该残基位于对 S1P 识别至关重要的基序内和乳沟。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。在无甾醇条件下表达 N528del 突变体的瞬时转染 HEK293 细胞的核提取物没有显示出与 SREBF1 转录活性裂解形式相对应的 71-kD 条带，而这种条带在表达野生型 SREBF1 的细胞中可见。免疫染色的转染细胞在野生型细胞的细胞核中显示出最明显的信号，而在表达 N528del 突变体的细胞中几乎无法辨别核染色；在后一种细胞中，信号主要局限于细胞质，表明突变体未能转位至细胞核。此外，N528del突变体的转录活性显着降低，仅为野生型活性的41%。对受影响母亲和女儿的头皮皮肤进行 RNA 测序显示，LDLR（606945）和已知在毛囊外根鞘中表达的角蛋白基因的转录水平显着降低。头皮角质形成细胞也显示出细胞凋亡率增加，作者认为这可能导致皮肤角化过度和毛发稀少。表明突变体未能转位至细胞核。此外，N528del突变体的转录活性显着降低，仅为野生型活性的41%。对受影响母亲和女儿的头皮皮肤进行 RNA 测序显示，LDLR（606945）和已知在毛囊外根鞘中表达的角蛋白基因的转录水平显着降低。头皮角质形成细胞也显示出细胞凋亡率增加，作者认为这可能导致皮肤角化过度和毛发稀少。表明突变体未能转位至细胞核。此外，N528del突变体的转录活性显着降低，仅为野生型活性的41%。对受影响母亲和女儿的头皮皮肤进行 RNA 测序显示，LDLR（606945）和已知在毛囊外根鞘中表达的角蛋白基因的转录水平显着降低。头皮角质形成细胞也显示出细胞凋亡率增加，作者认为这可能导致皮肤角化过度和毛发稀少。对受影响母亲和女儿的头皮皮肤进行 RNA 测序显示，LDLR（606945）和已知在毛囊外根鞘中表达的角蛋白基因的转录水平显着降低。头皮角质形成细胞也显示出细胞凋亡率增加，作者认为这可能导致皮肤角化过度和毛发稀少。对受影响母亲和女儿的头皮皮肤进行 RNA 测序显示，LDLR（606945）和已知在毛囊外根鞘中表达的角蛋白基因的转录水平显着降低。头皮角质形成细胞也显示出细胞凋亡率增加，作者认为这可能导致皮肤角化过度和毛发稀少。

.0003 IFAP 综合征 2
SREBF1、LEU530PRO

Wang 等人在一名患有明显少毛症和畏光的 7 岁奥地利女孩（个体 10）中（IFAP2；619016）（2020）鉴定了 SREBF1 基因中从头 c.1589T-C 转变（c.1589T-C, NM_004176.3）的杂合性，导致在高度保守的残基处发生 leu530 到 pro（L530P）的取代对 S1P 识别和切割至关重要的基序。在先证者的健康父母、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现该突变。在无甾醇条件下表达 L530P 突变体的瞬时转染 HEK293 细胞的核提取物没有显示出与 SREBF1 的转录活性裂解形式相对应的 71-kD 条带，而这种条带在表达野生型 SREBF1 的细胞中可见。免疫染色的转染细胞在野生型细胞的细胞核中显示出最明显的信号，而表达 L530P 突变体的细胞中几乎无法辨别核染色；在后一种细胞中，信号主要局限于细胞质，表明突变体未能转位至细胞核。此外，L530P突变体的转录活性显着降低，仅为野生型活性的28%。

.0004 粘膜上皮发育不良，遗传性
SREBF1，ARG557CYS

Morice-Picard 等人在一名患有遗传性粘膜上皮发育不良（HMD; 158310）的 19 岁女性（P1）和一名无关的 20 岁女性（P2）中进行了研究（2020）鉴定了 SREBF1 基因外显子 9 中 c.1669C-T 转换（c.1669C-T, NM_001005291.2）的杂合性，导致高度保守残基处的 arg557 至 cys（R557C）取代，对于腔环内的裂解至关重要。报告图 2 中的突变被不一致地标记为发生在外显子 18 中。P1 未受影响的父母不携带该突变，表明该突变是在先证者中从头出现的，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或 gnomAD 数据库中也未发现 R557C 变异。

在一对患有 HMD 的墨西哥父女中，Chacon-Camacho 等人（2020）鉴定了 SREBF1 基因中 R557C 突变的杂合性。

.0005 粘膜上皮发育不良，遗传性
SREBF1，ARG557HIS

Morice-Picard 等人在一名患有遗传性粘膜上皮发育不良（HMD; 158310）的 17 岁女孩（P3）中，以及一个家族中 3 代以上的 4 名受影响个体（患者 F1 至 F4）中分离出常染色体显性 HMD（家族 A）等人（2020）鉴定了 SREBF1 基因外显子 9 中 c.1670G-A 转换（c.1670G-A, NM_001005291.2）的杂合性，导致高度保守残基处的 arg557 到 hiss（R557H）取代，对于腔环内的裂解至关重要。报告图 2 中的突变被不一致地标记为发生在外显子 18 中。A 家族先证者 F1 未受影响的儿子不携带该突变，在 dbSNP、1000 基因组计划或 gnomAD 数据库中也未发现该突变。