设置核原癌基因; SET

• 设置转位，粒细胞白血病相关的
• GZMA 激活 DNase 抑制剂；IGAAD
• TAFI-β

HGNC 批准的基因符号：SET

细胞遗传学位置：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:128,683,424-128,696,396（来自 NCBI）

▼ 说明

SET 基因编码一种广泛表达的多功能核蛋白，参与染色质重塑和基因转录（Hamdan 等人总结，2014），并被认为在神经发生和神经元分化中发挥作用（Stevens 等人总结，2018） ）。

SET 属于含有酸性结构域的蛋白质家族，它以乙酰化依赖性方式与转录调节因子富含赖氨酸的结构域相互作用并抑制其功能（Wang et al., 2016）。

▼ 克隆与表达

（6;9）（p23q34） 易位是急性髓系白血病（AML） 特定亚型的标志，其特点是预后不良且发病年龄较早。在法国-美国-英国（FAB） 系统中，其主要被分类为 M2/M4，很少被分类为 M1 或母细胞过多的屈光性贫血（RAEB）。在 9 号染色体上，断点发生在名为 Cain（CAN；114350）的大基因的特定内含子（表示为 icb-9）中。在 6 号染色体上，断点出现在名为 DEK（125264） 的基因的单个内含子 icb-6 中。在一名患有急性未分化白血病且核型明显正常的患者中，von Lindern 等人（1992） 在骨髓样本中 CAN 基因的 icb-9 中发现了一个断点，但在 DEK 中没有检测到断点。他们分离并鉴定了一个新基因，命名为 SET（杂色抑制子、zeste 增强子和 Trithorax），与该患者的白血病细胞中的 CAN 融合。检测到嵌合 SET-CAN 转录物，其序列预测为 155 kD 的融合蛋白。SET 基因编码 2.0 和 2.7 kb 的转录本，这些转录本是使用替代多聚腺苷酸化位点产生的。两个转录本都包含预测分子量为 32 kD 的推定蛋白质的开放解读码组。SET序列显示出与酵母核小体组装蛋白NAP-I的同源性。SET 和 DEK 蛋白唯一共同的序列基序是酸性区域。SET有一条很长的酸性尾，其中很大一部分存在于预测的SET-CAN融合蛋白中。7 kb，由使用替代聚腺苷酸化位点产生。两个转录本都包含预测分子量为 32 kD 的推定蛋白质的开放解读码组。SET序列显示出与酵母核小体组装蛋白NAP-I的同源性。SET 和 DEK 蛋白唯一共同的序列基序是酸性区域。SET有一条很长的酸性尾，其中很大一部分存在于预测的SET-CAN融合蛋白中。7 kb，由使用替代聚腺苷酸化位点产生。两个转录本都包含预测分子量为 32 kD 的推定蛋白质的开放解读码组。SET序列显示出与酵母核小体组装蛋白NAP-I的同源性。SET 和 DEK 蛋白唯一共同的序列基序是酸性区域。SET有一条很长的酸性尾，其中很大一部分存在于预测的SET-CAN融合蛋白中。

▼ 基因功能

卡尔森等人（1998） 研究了 SET 在肾细胞增殖和肿瘤发生调节中的作用。编码 SET 的 mRNA 在转化的人和啮齿动物细胞系中的表达水平比在培养的肾上皮细胞和原代内皮细胞中高得多。与 SET 在细胞增殖中的作用一致，在因血清饥饿、接触抑制或分化而处于静止状态的细胞中，SET mRNA 表达显着降低。先前在肾脏发育过程中的发现得到了扩展，证明 SET 蛋白表达在发育中的大鼠和人类肾脏中也比在完全分化的成熟肾脏中高得多。最后，在肾母细胞瘤中发现了高水平的 SET mRNA 和 SET 蛋白表达，但在肾细胞癌、成人多囊肾病或移行细胞癌中没有发现。

粒酶 A（GZMA; 140050） 诱导一种不依赖半胱天冬酶的细胞死亡途径，其特征是单链 DNA 切口和其他细胞凋亡特征。GZMA 激活的 DNase（GAAD） 存在于含有 pp32（600832） 和 GZMA 底物 SET、HMG2（163906） 和 APE1（107748） 的内质网相关复合物中。范等人（2003）表明GAAD是NM23H1（156490），一种与抑制肿瘤转移有关的核苷二磷酸激酶，其特异性抑制剂（IGAAD）是SET。NM23H1 结合 SET，并通过 GZMA 切割 SET 而解除抑制。在 GZMA 负载或细胞毒性 T 淋巴细胞攻击后，SET 和 NM23H1 易位到细胞核，并且 SET 被降解，使 NM23H1 能够切割染色体 DNA。GZMA 处理的 NM23H1 表达沉默的细胞能够抵抗 GZMA 介导的 DNA 损伤和细胞溶解，

通过使用 SET 的 N 端 277 个氨基酸作为诱饵进行酵母 2-杂交分析，Minakuchi 等人（2001） 鉴定了 SET 结合蛋白-1（SETBP1；611060）。缺失和诱变分析显示SET的氨基酸182至223与SETBP1的氨基酸1238至1434相互作用。免疫沉淀分析证实 SETBP1 与人骨肉瘤细胞系中的内源 SET 相互作用。

缺血和癫痫发作会导致神经元过度兴奋，从而导致脑酸中毒和神经元细胞死亡。刘等人（2008） 发现神经元表面蛋白红藻氨酸激活小鼠大脑中的溶酶体天冬酰胺内肽酶（AEP，或 LGMN；602620）并引发 Set 降解，随后导致 DNA 切口和神经元细胞死亡。Pike-L（CENTG1; 605476） 在细胞核中强烈结合 Set，并在体外和体内保护 Set 免受 Aep 的蛋白水解切割，从而减少 DNA 损伤和神经元细胞死亡。红藻氨酸或中风未能引起 Aep 缺陷小鼠的 DNA 切口和神经元细胞死亡。

DNA 损伤导致促凋亡转录激活因子 p53（TP53; 191170） C 端结构域中的赖氨酸乙酰化。王等人（2016） 发现含有酸性结构域的蛋白质，包括 SET、DAXX（603186）、PELP1（609455） 和 VPRBP（DCAF1; 617259），在人类细胞系中结合 p53 的脱乙酰化 C 端结构域并抑制 p53 功能。DNA 损伤后 p53 的乙酰化破坏了 p53-SET 相互作用并激活了 p53。SET 的酸性结构域还与 H3（参见 602810）、Ku70（XRCC6；152690）和 FOXO1（FOXO1A；136533）的脱乙酰化但不乙酰化的富含赖氨酸结构域相互作用。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，von Lindern 等人（1992） 将 SET 基因分配给 ABL 着丝粒 9q34（189980）。

▼ 分子遗传学

Stevens 等人在 6 名患有常染色体显性智力发育障碍 58（MRD58; 618106） 的患者中，包括一对母亲和儿子（2018） 鉴定了 SET 基因中的杂合突变（参见，例如 600960.0001-600960.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并且通过临床遗传学实验室的合作确定了患者。除 1 个家庭（母亲和儿子）外，所有突变都是从头发生的，并且所有突变都预计会影响 4 SET 转录亚型。史蒂文斯等人（2018） 指出，在破译发育障碍研究（2017） 中的 3 名不相关的智力障碍患者以及 Hamdan 等人的一项大型研究中，在 1 名智力障碍患者中发现了新的杂合功能丧失 SET 突变。（2014）（参见 600960.0005）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有突变都会导致功能丧失和单倍体不足。史蒂文斯等人（2018） 指出 SET 在神经发生和神经元分化中发挥作用。研究结果表明，表观遗传调控模块的破坏可能导致智力障碍。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 58
组，4-BP DEL，NT167

Stevens 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 58（MRD58; 618106） 的 16 岁男孩和他 49 岁的母亲（患者 1a 和 1b）中进行了研究（2018） 在 SET 基因的外显子 2 中发现了一个杂合 4-bp 缺失（c.167_170del, NM_001122821.1），预计会导致移码和提前终止（Arg57LeufsTer10）。通过全外显子组测序发现的这种突变是在母亲身上从头发生的。史蒂文斯等人（2018） 指出，之前在破译发育障碍研究（2017） 中，在 2 名不相关的智力障碍患者中发现了 SET 基因中相同的从头杂合 4-bp 缺失。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究；然而，该变异预计会导致功能丧失和单倍体不足。

.0002 智力发育障碍，常染色体显性遗传 58
组，TRP95GLY

Stevens 等人在患有常染色体显性智力发育障碍 58（MRD58; 618106） 的 5.5 岁男孩（患者 2）中（2018） 在 SET 基因的外显子 3 中鉴定出从头杂合的 c.283T-G 颠换（c.283T-G，NM_001122821.1），导致高度保守残基处的 trp95 至甘氨酸（W95G）取代位于 NAP 结构域中，负责核心组蛋白和 dsDNA 结合。该突变是通过外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性遗传 58
组，HIS118TYR

Stevens 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 58（MRD58; 618106） 的 4 岁男孩（患者 3）中（2018） 在 SET 基因的外显子 4 中鉴定出一个从头杂合的 c.352C-T 转换（c.352C-T, NM_001122321.1），导致高度保守的残基处发生 his118 到 tyr（H118Y） 取代位于 NAP 结构域中，负责核心组蛋白和 dsDNA 结合。该突变是通过外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 智力发育障碍，常染色体显性遗传 58
组，2-BP DUP，NT689

Stevens 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 58（MRD58; 618106） 的 5 岁男孩（患者 5）中（2018） 在 SET 基因的外显子 6 中发现了一个从头杂合的 2 bp 重复（c.689_690dup, NM_001122821.1），导致移码和提前终止（Gln231TyrfsTer29）。该突变是通过外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 智力发育障碍，常染色体显性遗传 58
SET，3-BP DEL，699CTT

Hamdan 等人在一名患有常染色体显性智力发育障碍 58（MRD58; 618106） 的 12 岁男孩（患者 115.81）中（2014） 在 SET 基因中发现了一个从头杂合的 3-bp 缺失（c.699_701delCTT, NM_001122821.1），预计会导致移码和提前终止（Tyr233Ter）。在外显子组变异服务器数据库中未发现该突变；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者是由 41 名儿童父母组成的三人组中的一员，其中孩子患有智力障碍，他们接受了外显子组测序。