甲状旁腺功能减退症，家族性孤立，2； FIH2

有证据表明家族性孤立性甲状旁腺功能减退症 2（FIH2）是由染色体 6p24 上缺失转录因子 2 基因（GCM2; 603716）的神经胶质细胞的纯合突变引起的。据报道，一些患者存在 GCM2 基因杂合突变。

▼ 说明

家族性孤立性甲状旁腺功能减退症 2（FIH2）患者通常在生命早期出现由低钙血症引起的癫痫发作。血清甲状旁腺激素（PTH；168450）水平低至检测不到。存在高磷血症，25-羟基维生素 D 和 1,25-二羟基维生素 D 水平可能在正常范围内。如果通过补充钙和维生素 D 治疗低钙血症，发育可以正常（Ding 等，2001）。一些患者被发现缺乏甲状旁腺（Thomee et al., 2005）。

有关家族性孤立性甲状旁腺功能减退症遗传异质性的讨论，请参阅 FIH1（146200）。

▼ 临床特征

丁等人（2001）研究了一个中美洲 4 代大家庭，其中 3 人患有孤立性甲状旁腺功能减退症。先证者是一名 32 个月大的女性，在 5 周大时出现癫痫发作。血清钙为 5.1 mg/dl，血清磷为 9.8 mg/dl，未检测到完整 PTH 的血清浓度。25-羟基维生素 D 的血清浓度为 7 ng/ml（正常范围 5-42），1,25-二羟基维生素 D 的血清浓度为 34 pg/ml（正常范围 8-72）。诊断为甲状旁腺功能减退症，可能是先天性的，在接受骨化三醇和补充钙治疗后，她没有再出现癫痫发作。她适当地达到了所有认知和发展里程碑。8月龄时血清PTH浓度低于检测限，相应的血清钙浓度为7.0和8.0 mg/dl。19 月龄时，完整 PTH 的血清浓度为 10 pg/ml（正常范围 10-65），相应的血清钙浓度为 9.6 mg/dl。体检正常，生长平行，但低于第二个百分位数，与反映她未受影响父母身材矮小的预测成年身高一致。先证者22岁的叔叔在2个月大时出现癫痫发作，推测患有甲状旁腺功能减退症。他住在慢性病护理机构中，无法行走、说话或满足日常需求。一位 24 岁的表妹在 2 周大时出现癫痫发作，血钙低，诊断为甲状旁腺功能减退症；她接受了维生素 D 和钙治疗，并正在上大学。

鲍伯等人（2005）研究了巴基斯坦的一个近亲 5 代家庭，其中有 4 人在生命早期就患有孤立性甲状旁腺功能减退症。三人在婴儿期出现癫痫发作；检测到低钙血症和低 PTH 水平，并开始服用维生素 D 和钙补充剂治疗。由于家族史，第四个人在出生后不久就接受了低钙血症筛查，以便进行诊断和治疗。

托梅等人（2005）对 2 名同胞进行了研究，他们是摩洛哥人的表兄弟姐妹，他们患有孤立性甲状旁腺功能减退症，PTH 水平较低但可清晰检测到。先证者是一名男孩，5岁时就诊，有3天的阵发性跌倒史、全身僵硬、苍白、眼球排斥和持续不到1分钟的意识丧失。他对双边 Chvostek 标志持积极态度。存在低钙血症和高磷血症。1,25-二羟基维生素 D 水平正常，但 25-羟基维生素 D 水平较低。钙和骨化三醇治疗后，钙和磷血症恢复正常，但血清PTH下降，治疗停止后升高至正常低值。先证者 8 岁的妹妹在 10 个月大时出现与严重低钙血症相关的心肺骤停。检查显示血清 PTH 和 25-羟基维生素 D 异常正常。开始使用钙和骨化三醇治疗，但依从性差，患者反复出现严重低钙血症，血清 PTH 低但接近正常，且尿钙含量低。随后出现癫痫、进行性小头畸形和严重的神经功能障碍，这归因于最初的缺氧发作。超声波未能检测到两个孩子的甲状旁腺。这归因于最初的缺氧发作。超声波未能检测到两个孩子的甲状旁腺。这归因于最初的缺氧发作。超声波未能检测到两个孩子的甲状旁腺。

鲍尔等人（2010）使用 FIH2 研究了来自印度次大陆的 8 个家庭。大多数患者在出生后几天或几周内就出现癫痫发作，但一名患者在 1 岁时出现癫痫发作，另一名患者在 25 岁时出现癫痫发作。4 名患者血清 PTH 检测不到。

曼施塔特等人（2008）描述了 2 个患有常染色体显性甲状旁腺功能减退症的家族。A 家族中的先证者最初由 D'Souza-Li 等人报告为 H 家族（2002），在常规血液检测中检测到血清总钙含量较低。回顾起来，在诊断检查前的 5 年里，她经历过阵发性手足痉挛和口周刺痛。进一步的实验室检查显示高磷血症和完整 PTH 过低。她生下一个儿子，儿子出生后第三天出现低钙血症。B 家庭的指示病例 35 岁时出现肌肉痉挛、手足抽搐和精神症状。实验室评估揭示了甲状旁腺功能减退症的典型生化结果。家族史显示，另外 9 名家庭成员因低钙血症而接受维生素 D 补充剂和钙治疗。其中 3 名有症状的家庭成员在 10 岁之前就有低钙血症的临床表现，其中 2 名受试者出现癫痫发作。

卡纳夫等人（2009）还报告了最初由 D'Souza-Li 等人报告的家庭（H 家庭）的最新情况（2002）。先证者在出生后第3天出现低钙性癫痫发作后，开始用骨化三醇治疗。12天后，他的血清钙恢复正常并停止治疗。8 岁时，他开始出现多次肌肉痉挛，并被发现患有低钙血症，且血清 PTH 过低。所有其他家庭成员的血钙正常。

▼ 遗传

Ding 等人研究的 FIH2 在家庭中的遗传模式（2001），鲍伯等人（2005），托梅等人（2005）和 Bowl 等人（2010）与常染色体隐性遗传一致。

Mannstadt 等人报告的 FIH2 在 2 个家族中的遗传模式（2008）与常染色体显性遗传一致。

▼ 临床管理

导致癫痫发作的低钙血症可以通过补充钙和维生素 D 来纠正（Ding 等，2001；Baumber 等，2005）。

▼ 分子遗传学

在一个患有家族性孤立性甲状旁腺功能减退症的广泛亲属的先证者中，Ding 等人（2001）鉴定了 GCM2 基因中大的基因内缺失的纯合性（603716.0001）。非近亲结婚、无症状的父母对于缺失来说是杂合的。单倍型分析揭示了 GCM2 基因侧翼超过 5 cM 的共享基因型，表明含有 GCM2 缺失的染色体片段的下降具有纯合性的创始人效应。丁等人（2001）得出的结论是，GCM2 基因的纯合性功能丧失会损害正常的甲状旁腺胚胎学，并导致部分患者中孤立的甲状旁腺功能减退症。

在患有家族性孤立性甲状旁腺功能减退症的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中，Baumber 等人（2005）鉴定了 GCM2 基因中错义突变的纯合性（R47L; 603716.0002）。

Thomee 等人在来自摩洛哥近亲家庭的 2 名患有 FIH2 的同胞中（2005）检测到 GCM2 蛋白（G63S; 603716.0003）的 DNA 结合 GCM 结构域中存在错义突变的纯合性。

鲍尔等人（2010）在来自印度次大陆的 8 个 FIH2 家系中鉴定出 GCM2 基因中的 4 个不同的纯合突变（例如 603716.0002、603716.0004）。

Mannstadt 等人在 2 个患有 FIH2 的家庭中（2008）在 GCM2 基因的最后一个外显子中检测到杂合移码突变（c.1389delT, 603716.0007; c.1399delC, 603716.0008）。突变型 GCM2 蛋白得到良好表达，并且在荧光素酶报告基因检测中均显示出对野生型蛋白反式激活能力的剂量依赖性抑制。

▼ 动物模型

胶质细胞缺失 2（Gcm2）是果蝇 Gcm 的小鼠同源物，是唯一表达仅限于甲状旁腺的转录因子（参见 603716）。冈瑟等人（2000）通过有针对性的破坏产生了 Gcm2 缺陷的小鼠。Gcm2缺陷型小鼠缺乏甲状旁腺，但与PTH受体缺陷型小鼠不同，它们具有存活能力和生育能力，并且仅具有轻度异常的骨表型。条件删除的小鼠表现出与高磷血症相关的低钙血症和尿液中钙消除增加，但没有肾功能衰竭的证据，这是甲状旁腺功能减退症的特征。尽管缺乏甲状旁腺，但 Gcm2 缺陷小鼠的 PTH 血清水平与野生型小鼠相同，甲状旁腺切除的野生型小鼠也是如此。表达和消融研究确定了胸腺，其中 Gcm1（603715）（另一个 Gcm 同源物）被表达为额外的、可下调的 PTH 来源。因此，Gcm2 缺失揭示了在甲状旁腺缺失的情况下调节钙稳态的辅助机制。冈瑟等人（2000）提出这种备用机制可能是内分泌调节的普遍特征。