谷氨酸-半胱氨酸连接酶，修饰亚基； GCLM
- 谷氨酸-半胱氨酸连接酶，调整；GLCLR
- γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，调节亚基
HGNC 批准的基因符号：GCLM
细胞遗传学定位：1p22.1 基因组坐标（GRCh38）：1:93,885,199-93,909,430（来自 NCBI）
▼ 说明
γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，也称为谷氨酸-半胱氨酸连接酶（EC 6.3.2.2），是谷胱甘肽生物合成中的第一个限速酶。
▼ 克隆与表达
人肝脏 γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶由 2 个亚基组成：重催化亚基（GCLC；606857） 和轻调节亚基。吉普等人（1995） 报道了轻亚基全长 cDNA 的克隆。该 cDNA 编码大约 30.7 kD 的 274 个氨基酸的蛋白质，与之前克隆的大鼠序列有 96% 的同一性（Huang 等，1993）。Northern 印迹分析在多种组织类型中检测到 1.4-和 4.1-kb 转录本。在结肠中检测到较小的转录物，而两种形式都在骨骼肌中发现。
▼ 基因结构
罗泽特等人（1998） 确定 GLCLR 基因大小为 22 kb，包含 7 个外显子。
▼ 测绘
通过荧光原位杂交（FISH），Tsuchiya 等人（1995） 将人类 GLCLR 基因对应到 1p22-p21，将小鼠基因对应到 3H1-3。Sierra-Rivera 等人通过对一组体细胞杂交体的 DNA 进行 Southern 印迹分析（1996） 将 GLCLR 分配给 1 号染色体；通过 FISH 实现 1p21 亚定位。
罗泽特等人（1998） 在 YAC 重叠群中发现了 GLCLR 的 EST，该重叠群包含人类恶性间皮瘤的严重缺失区域，位于位点 D1S435 和 D1S236 之间。他们将 GLCLR 的物理映射改进为 1p22.1。
▼ 分子遗传学
中村等人（2002） 报道了 GCLM 基因多态性（601176.0001） 与心肌梗塞（608446） 之间的关联。
精神分裂症（181500） 是一种主要且常见的慢性精神疾病，具有很强的遗传因素。一致的证据表明，氧化应激和 N-甲基 D-天冬氨酸（NMDA） 受体（138249） 功能低下与该疾病的病理生理学有关。作为主要的细胞非蛋白质抗氧化剂和氧化还原调节剂，谷胱甘肽（GSH） 在保护神经组织免受活性氧侵害和调节氧化还原敏感位点（包括 NMDA 受体（NMDA-R））方面发挥着重要作用。托西奇等人（2006） 指出，研究发现患者脑脊液、体内内侧前额皮质和死后纹状体组织中的 GSH 水平降低。GSH 缺陷模型显示出与患者中观察到的相似的形态学、电生理学和行为异常。托西奇等人（2006） 发现精神分裂症与关键 GSH 合成酶 GCLM 基因之间存在关联。GCLM 基因变异在精神分裂症中的功能作用得到了其在患者成纤维细胞中的低表达以及受到氧化应激时酶活性刺激减少的支持。研究结果被认为与谷胱甘肽代谢异常是精神分裂症的一个因素的概念一致。其中一项病例对照研究是在瑞士进行的，另一项是在丹麦进行的。与 GCLM 基因相关的 3 个 SNP 的变异的两个特定组合（TT/GG/TC 和 CC/GG/TT）的比值比分别为 4.89 和 4.17。托西奇等人（2006） 观察到 GCLM 基因位于 1p21，
▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：
.0001 心肌梗塞，对
GCLM 易感性，-588C-T
Nakamura 等人在日本心肌梗塞患者（608446） 中进行了研究（2002） 搜索了 GCLM 基因 5-prime 侧翼区域的常见变异，并鉴定了一个 -588C-T 多态性，其中 T 等位基因显示出较低的启动子活性（C 等位基因的 40% 至 50%）氧化剂。作者分析了 429 名 MI 患者和 428 名对照者，发现 MI 组的 T 多态性频率显着高于对照组（p 小于 0.001）。在多元逻辑回归分析中，T 多态性是孤立于传统冠心病危险因素的 MI 危险因素（OR = 1.98，95% CI = 1.38-2.83，p 小于 0.001）。中村等人（2002） 表明-588T 多态性可能抑制 GCLM 基因的氧化诱导，并且它是 MI 的危险因素。
中村等人（2003） 在 157 名连续冠状动脉造影正常的患者中，研究了 -588C-T 多态性对冠状动脉直径和冠状动脉内注射乙酰胆碱的血流反应的影响。在对包括传统危险因素在内的协变量进行的多变量线性回归分析中，次要的-588T等位基因与乙酰胆碱反应导致的心外膜冠状动脉扩张受损具有孤立相关性（p小于0.001），并且与冠状动脉扩张减弱孤立相关。对乙酰胆碱的流量响应（p 小于 0.01）。在由 59 名连续患者组成的亚组中，在多变量分析中，缩窄者对冠状动脉内输注 NG-单甲基-L-精氨酸单乙酸酯的反应与 -558T 等位基因呈负相关且孤立相关（p 小于 0.01）。中村等人（2003） 得出结论，-588T 多态性导致内皮一氧化氮生物活性降低，导致大动脉和阻力冠状动脉内皮依赖性血管舒缩功能受损。
