牛皮癣2； PSORS2
有证据表明 2 号银屑病（PSORS2） 是由染色体 17q25 上的 CARD14 基因（607211） 杂合突变引起。
有关银屑病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 PSORS1（177900）。
▼ 临床特征
胡等人（2005） 研究了一个大型的 5 代台湾亲属，其中 93 名家庭成员中有 16 人具有典型的银屑病皮肤表现，其中 10 人有轻度皮肤损伤。家庭成员的发病年龄和疾病严重程度各不相同。先证者是一名 41 岁女性，在 10 岁时出现斑块状鳞屑性皮肤病变，大部分皮肤表面（包括手掌和头皮）出现龟裂和裂隙，而她的儿子则患有红皮病型银屑病，伴有全身性、发炎的红斑病变和发烧。一位受影响的女性远房表亲从 3 岁时起就出现了界限清楚、手掌大小、粉红色至红色的皮肤损伤，在随访后 6 个月内从四肢延伸到躯干。然而，她的父亲和其他一些家庭成员仅在腿部出现类似鱼鳞病（见 242300）的皮肤损伤，或指关节、肘部和膝盖伸侧的病变。老年患者可见弥漫性皮肤萎缩。在该家族中没有发现活动性关节炎，但一些患者的手指关节变形，并且在疾病发作期间出现关节痛。先证者儿子的皮肤活检标本显示明显的角化过度和角化不全，伴有毛囊堵塞、颗粒层缺失、表皮棘层肥厚、网状脊延长、乳头上板薄、血管扩张以及真皮和表皮炎症细胞浸润。在女性远房表亲中，也存在类似但不太严重的组织学变化，交替出现正角化和角化不全，让人想起毛发红糠疹（173200）。老年患者可见弥漫性皮肤萎缩。在该家族中没有发现活动性关节炎，但一些患者的手指关节变形，并且在疾病发作期间出现关节痛。先证者儿子的皮肤活检标本显示明显的角化过度和角化不全，伴有毛囊堵塞、颗粒层缺失、表皮棘层肥厚、网状脊延长、乳头上板薄、血管扩张以及真皮和表皮炎症细胞浸润。在女性远房表亲中，也存在类似但不太严重的组织学变化，交替出现正角化和角化不全，让人想起毛发红糠疹（173200）。老年患者可见弥漫性皮肤萎缩。在该家族中没有发现活动性关节炎，但一些患者的手指关节变形，并且在疾病发作期间出现关节痛。先证者儿子的皮肤活检标本显示明显的角化过度和角化不全，伴有毛囊堵塞、颗粒层缺失、表皮棘层肥厚、网状脊延长、乳头上板薄、血管扩张以及真皮和表皮炎症细胞浸润。在女性远房表亲中，也存在类似但不太严重的组织学变化，交替出现正角化和角化不全，让人想起毛发红糠疹（173200）。先证者儿子的皮肤活检标本显示明显的角化过度和角化不全，伴有毛囊堵塞、颗粒层缺失、表皮棘层肥厚、网状脊延长、乳头上板薄、血管扩张以及真皮和表皮炎症细胞浸润。在女性远房表亲中，也存在类似但不太严重的组织学变化，交替出现正角化和角化不全，让人想起毛发红糠疹（173200）。先证者儿子的皮肤活检标本显示明显的角化过度和角化不全，伴有毛囊堵塞、颗粒层缺失、表皮棘层肥厚、网状脊延长、乳头上板薄、血管扩张以及真皮和表皮炎症细胞浸润。在女性远房表亲中，也存在类似但不太严重的组织学变化，交替出现正角化和角化不全，让人想起毛发红糠疹（173200）。
▼ 测绘
Tomfohrde 等人使用多态性微卫星标记对 8 个受多重影响的银屑病家族进行研究（1994） 将与银屑病易感性相关的基因定位于远端 17q。在显示最强连锁证据的家族（家族 PS1）中，银屑病易感位点与 D17S784 之间的重组分数为 0.04，最大 2 点 Lod 得分为 5.33。还有遗传异质性的证据，虽然没有一个连锁家族显示出与 HLA-Cw6 的任何关联，但 2 个不相关的家族显示出弱关联。托姆弗德等人（1994）估计一半的家庭与 17q 无关。
在来自英格兰东北部的一个受影响广泛的大家庭中，马修斯等人（1995） 排除了 17q 端粒区域与牛皮癣之间的联系。Nair 等人使用 24 个多重银屑病家族和 17 号染色体上的 12 个微卫星标记（1995）在遗传模式、外显率和散发病例不同的8个模型中的任何一个下都没有发现与先前涉及的标记D17S784有联系的证据。测试的所有其他 17 号染色体标记也未能检测到任何亲缘关系的证据。尽管使用受影响的同胞对方法进行的进一步分析没有提供与任何 17 号染色体标记连锁的统计显着证据，但 3 个远端 17q 位点的簇显示出大于预期等位基因共享值的趋势。
Nair 等人在使用基于重组的测试和等位基因共享方法对银屑病易感位点进行 12.5-cM 全基因组扫描中（1997） 证实了先前关于远端 17q 显性易感位点的报告。
Enlund 等人在对 104 个瑞典银屑病家族（153 个同胞对）进行的综合多点参数和非参数连锁分析中（1999） 仅发现与 17q 的暗示性联系。
斯佩克曼等人（2003） 指出 PSORS2 基因座对应到染色体 17q25。为了精确定位 PSORS2，他们对对应到 17q23-q25 的 15 个多态性微卫星的 242 个主要核心家族进行了基因分型。非参数连锁分析揭示了一个连锁峰位于免疫球蛋白超家族的一个新基因簇附近。该簇跨度超过 250 kb，包含 5 个 CMRF35 样基因，包括 CMRF35A1（606790） 和第六个抑制性受体 CMRF35H（606790）。斯佩克曼等人（2003） 提供了 CMRF35A2-6 的 GenBank 序列号。
赫尔姆斯等人（2003） 描述了 17q25 上 2 个与银屑病密切相关的峰，相距 6 Mb。近端峰中的相关单核苷酸多态性（SNP） 位于或靠近 SLC9A3R1（604990） 和 NAT9（N-乙酰转移酶家族的成员）。SLC9A3R1 是一种含有 PDZ 结构域的磷蛋白，与 ezrin-radixin-moesin 家族的成员相关，并参与 T 细胞上皮膜生物学和免疫突触形成的多个方面。Helms 等人发现的远端关联峰（2003） 位于编码 MTOR 调节相关蛋白（RAPTOR; 607130） 的基因中。SLC9A3R1 的表达在银屑病皮肤和正常皮肤的最上层 Malpighi 中以及非活性 T 细胞与活性 T 细胞中表达最高。SLC9A3R1 和 NAT9 之间的疾病相关 SNP 导致 RUNX1（151385） 结合丧失。系统性红斑狼疮（参见 PDCD1，600244）和类风湿性关节炎（参见 SLC22A4，604190）中已经报道了与自身免疫性疾病易感性相关的 RUNX1 结合位点丢失的其他例子。
Capon 等人在 233 名患有牛皮癣的亲子三人组的数据集中（2004） 分析了从 Helms 等人鉴定的两个关联峰中选出的 8 个代表性 SNP（2003） 并仅在 RAPTOR rs2019154 上发现关联证据（p = 0.027）。将分析限制在 116 个具有详细记录的银屑病家族史的三人组中，增加了 3 个 RAPTOR SNP 关联的显着性，其中 rs2019154 产生的 p 值为 0.008。
在一个患有牛皮癣的 5 代大家族中，Hwu 等人（2005） 使用多态性微卫星标记对 43 个 DNA 样本进行了全基因组扫描，这些样本来自 13 名具有典型表现的家庭成员、10 名有轻度皮肤损伤的家庭成员、7 名患有未知疾病状态的家庭成员和 13 名未受影响的家庭成员。在 D17S928（17q 上最端粒微卫星标记）处发现了与最大 2 点 lod 得分 7.164（theta = 0.01）和多点 lod 得分 4.58 高度显着的连锁。使用 202 个 SNP 进行精细定位，然后进行修改的谱系不平衡测试分析，结果显示银屑病与位于 17q 末端 400 kb 范围内的 rs3744165 之间存在很强的关联性（p = 0.0008）。胡等人（2005） 指出，该位点位于 17q25 处，远离先前报道的假定易感基因 SLC9A3R1，并且与该基因不同。
Stuart 等人在一项针对 579 个牛皮癣家系的研究中（2006） 没有发现任何证据表明疾病与 3 个 RUNX1 结合位点 SNP 或由 3 个 SNPS 形成的单倍型或与 3 个 RAPTOR SNP 或由 3 个 RAPTOR SNP 形成的单倍型相关。然而，作者确实发现了与远端 17q 连锁的证据，位于 RUNX1 SNP 远端 1.7 cM 的标记 D17S785 的 lod 分数大于 2。
排除研究
通过 SNP 分析，Giardina 等人（2006） 排除了 245 名意大利银屑病关节炎患者与 PSORS2 基因座的关联（见 607507）。
▼ 分子遗传学
使用来自患有银屑病的家庭成员的 DNA 对应到染色体 17qter，最初由 Tomfohrde 等人研究（1994）（家庭 PS1），乔丹等人（2012） 进行了外显子组、靶向捕获和下一代测序，并鉴定了 CARD14 基因（G117S; 607211.0001） 中与疾病分离的杂合错义突变。Hwu 等人报道的台湾银屑病家族的 CARD14 测序（2005）揭示了与疾病分离的杂合剪接位点突变（607211.0002）。此外，在一名患有脓疱型银屑病的 3 岁海地女孩中发现了新的 CARD14 错义突变（D138A；607211.0003）的杂合性。乔丹等人（2012） 还在染色体 17q25 上的 SLC26A11 基因（610117） 中发现了一个变异，该变异与 PS1 家族中的疾病分离；在台湾家庭或海地患者中没有检测到 SLC26A11 突变，作者表示，需要进一步研究以确定在 PS1 家族中发现的 SLC26A11 变异是否孤立地导致银屑病或银屑病关节炎。
为了确定 CARD14 基因中的其他罕见变异是否易患牛皮癣，Jordan 等人（2012） 筛选了 7 个银屑病队列，涉及超过 6,000 例病例和 4,000 名对照，并确定了 15 种额外的罕见错义变异，这些变异在病例中比对照更丰富（负担检验，p = 0.0015；可变阈值检验，p = 0.0053）。其中两种罕见变异在对照中未发现，并表现为明显的致病性（607211.0004 和 607211.0005）。荟萃分析显示银屑病与 SNP rs11652075（R820W; p = 2.1 x 10（-6）） 之间存在关联，并且当 PSORS1（177900） 变异 HLA-Cw*0602（SNP rs10484554） 时，2 个欧洲血统队列中的关联证据增加被纳入为协变量，表明 PSORS1 和 PSORS2 之间存在遗传联系。此外，乔丹等人。
