高胰岛素性低血糖，家族性，7; HHF7

运动引起的高胰岛素低血糖

有证据表明这种形式的高胰岛素性低血糖是由 SLC16A1 基因（600682）突变引起的。

有关家族性高胰岛素性低血糖的表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 HHF1（256450）。

▼ 临床特征

伯曼等人（1992）描述了一对兄妹因严重的高胰岛素性低血糖而反复晕厥。弟弟 42 岁时就诊，有 15 年剧烈运动后晕厥发作史；他 34 岁的姐姐自述有 20 年晕厥和近晕厥病史，尤其是在节食时。使用跑步机运动作为激发试验，发现两名患者都患有严重的运动后低血糖，并伴有明显的高胰岛素血症。男性患者接受了80%的远端胰腺切除术；组织学检查显示弥漫性胰岛细胞增生，随后他成功接受了二氮嗪治疗。就诊 6 年后进行评估时，患者采取了久坐的生活方式，停止服用二氮嗪，并且没有症状。他的妹妹最初拒绝接受治疗，在接下来的 5 年里，他继续出现低血糖症状，最终开始服用二氮嗪，没有出现进一步的症状。两名同胞均无 I 型多发性内分泌肿瘤的证据（131100），其他家庭成员（患者的其他 3 名同胞和 4 名子女）也无内分泌疾病史。

迈斯纳等人（2001）报道了 2 名无关的青少年患有运动引起的高胰岛素性低血糖症。一名 16 岁男孩有 2 年晕厥病史，主要是在剧烈运动后发生，并在晕厥发作期间出现严重低血糖。体格检查，包括精神运动发育，均正常。禁食 12 小时后，他出现了低血糖症状；血清氨水平多次正常。诊断性剖腹手术未发现胰腺异常，多次胰腺活检显示胰腺组织学正常。他接受了二氮嗪治疗，只要避免运动，他的血糖就保持稳定。第二名患者是一名 15 岁女孩，因长时间运动，尤其是游泳，出现低血糖症状。

奥顿科斯基等人（2003）对 Meissner 等人研究的 15 岁女孩的家庭成员进行了检查（2001）和另一位患有运动引起的高胰岛素性低血糖的患者，并在 2 个芬兰家庭的多代中确定了另外 10 名受影响的个体，具有常染色体显性遗传模式。受影响的成员因低血糖和 10 分钟自行车运动测试引起的血浆胰岛素增加超过 3 倍而被诊断为运动诱发的高胰岛素血症。静脉推注丙酮酸导致患者血浆胰岛素增加 5.6 倍，而对照组则增加 0.9 倍（p 小于 0.001）。丙酮酸转运到第二个芬兰家庭先证者培养的成纤维细胞中，最初由 Meissner 等人报道（2001）是正常的。

▼ 测绘

奥顿科斯基等人（2007）对来自 2 个芬兰家庭的 10 名受影响和 9 名未受影响的个体进行了连锁分析，孤立了常染色体显性运动诱发的高血糖性低血糖，此前由 Otonkoski 等人检查过（2003），并在染色体 1p 上获得了最大 lod 得分 3.6。由标记 D1S250、D1S534、D1S498 和 D1S1595 形成的单倍型存在于所有受影响的大家族成员中，但没有未受影响的成员；它不存在于较小的家族中，表明这些家族具有孤立的突变。

▼ 分子遗传学

在不相关的男孩和女孩中，运动引起的高胰岛素血症和丙酮酸刺激的胰岛素分泌最初由 Meissner 等人报道（2001），奥顿科斯基等人（2003）对编码 CD147 和 8 种已知单羧酸转运蛋白的基因进行了测序；没有发现突变。

Otonkoski 等人之前对 2 个芬兰家庭的受影响成员进行了检查（2003）并将常染色体显性运动引起的高血糖性低血糖对应到染色体 1p，Otonkoski 等人（2007）在 SLC16A1 基因的 5 素 UTR 中分别鉴定出 163G-A 转换（600682.0003）和 25 bp 重复（600682.0004）。Meissner 等人之前报道过一名德国先证者（2001），他们鉴定了几个序列变体，包括 2 bp 插入。所有 3 个突变均位于多个转录因子的结合位点内；功能研究表明，在β细胞中诱导SLC16A1表达，而SLC16A1通常不被转录，尽管随后发生低血糖，但仍允许丙酮酸摄取和丙酮酸刺激的胰岛素释放。奥顿科斯基等人。

昆滕斯等人（2008）指出，在胰腺 β 细胞中，抑制某些普遍表达的管家蛋白是必要的，以防止在不需要循环胰岛素的情况下，胞吐作用可能导致胰岛素毒性，引用低 K（m）己糖激酶（参见 HK1） , 142600）和单羧酸转运蛋白（MCT）为例。β 细胞中缺乏 MCT 解释了所谓的“丙酮酸悖论”，即丙酮酸尽管是线粒体 ATP 生成的极好底物，但在添加到 β 细胞中时不会刺激胰岛素释放。这种不允许的重要性可以从具有功能获得性 MCT1 启动子突变和丙酮酸悖论消失的患者身上得到例证，从而导致运动诱导的不适当的胰岛素释放。