智力发育障碍，X 连锁 19； XLID19

精神发育迟滞，X 连锁 19；MRX19

有证据表明 X 连锁智力发育障碍 19（XLID19）是由染色体 Xp22 上的 RPS6KA3 基因（300075）突变引起的。

▼ 说明

X 连锁智力发育障碍 19（XLID19）的特点是轻度至中度智力发育受损。女性携带者可能会受到轻微影响。RPS6KA3 基因突变还会导致 Coffin-Lowry 综合征（CLS; 303600），这是一种智力发育受损、面部特征畸形和骨骼异常的综合征。一些携带 RPS6KA3 突变的患者具有中间表型，智力发育受损，仅出现类似于 CLS 的轻微异常。这些个体的突变导致一些残留的蛋白质功能，这可能解释了较温和的表型（Field 等人的总结，2006）。

▼ 临床特征

秋等人（1984）报道了一个患有非综合征性 X 连锁智力低下的家族，该家族没有显示出与脆性 X 综合征（300624）或染色体 Xq27 上的 F9（300746）基因的联系。

唐纳利等人（1994）报道了 Choo 等人报道的家庭的后续行动（1984），现在包括 4 代受影响的成员。受影响的男孩有中度智力低下，但没有明显特征，没有身体异常，也没有特定的神经系统障碍。据报道，三名女性患有轻度智障。

梅里安等人（1999）重新研究了 Choo 等人报告的家庭（1984）和唐纳利等人（1994）。两名受影响者，年龄分别为 38 岁和 29 ，没有任何面部、手指或骨骼特征，也没有科芬-洛瑞综合征典型的异常姿势或步态。此外，两人都表现出非常轻微的智力低下，与社会自主权相容。

临床变异性

菲尔德等人（2006）报道了 2 个无血缘关系的家庭，临床诊断为非综合征型 X 连锁智力低下，被发现携带 RPS6KA3 基因突变。1个家系中，患者面部特征粗糙，脊柱后侧凸，手掌皮肤有一定程度的冗余，有水平皱纹，但没有指尖变细或身材矮小。在第二个家庭中，患者身材矮小，距离过远，下唇稍丰满。然而，在这两个家庭中，这些附加特征被认为对于科芬-洛瑞综合征的诊断来说太轻微了。菲尔德等人（2006）还报道了来自一个家庭的受影响男性，其中一名受检查的男性因面部特征粗糙和脊柱侧弯而被怀疑患有 CLS；然而，

▼ 测绘

通过对 X 连锁智力低下家族的连锁分析（Choo 等人，1984），Donnelly 等人（1994）发现与染色体 Xp22 上 42 cM 间隔的连锁（标记 DXS207 和 DXS987 处的 Zmax 为 3.58，DXS999 处的 Zmax 为 3.28）。该基因座被指定为MRX19。作者指出，另外两种精神发育迟滞综合征，即科芬-洛瑞综合征和帕廷顿综合征（PRTS；309510），也对应到该区域，表明它们可能代表同一实体。

▼ 分子遗传学

Choo 等人报告的 MRX19 家族受影响成员中（1984）和唐纳利等人（1994），梅里安等人（1999）发现了 RPS6KA3 基因的突变（R383W; 300075.0010）。R383W 突变蛋白的值得注意之处在于，与 Coffin-Lowry 综合征中观察到的相比，激酶活性降低了 5 至 6 倍，导致表型更温和。研究结果表明，15% 至 20% 的 RPS6KA3 活性足以维持参与骨骼发育的 MAPK-RPS6KA3 通路的正常信号传导。RPS6KA3 基因的突变被排除在另外 2 个具有非特异性 MRX（MRX2；300428 和 MRX21；300143）对应到同一区域的家族中。

菲尔德等人（2006）在患有非综合征性 X 连锁智力低下的 3 个不同家族的受影响成员中鉴定出 RPS6KA3 基因中的 3 种不同突变（例如，参见 300075.0020-300075.0021）。所有 3 个突变均影响丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域，Field 等人（2006）假设突变蛋白具有少量残留活性，这可能解释了相对温和的表型。

▼ 基因型/表型相关性

菲尔德等人（2006）指出他们报告中的突变和 Manouvrier-Hanu 等人报告的突变（300075.0011）（1999）在一个患有轻度 Coffin-Lowry 综合征的家族中，存在影响丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的小框内缺失或错义突变。菲尔德等人（2006）假设少量残留酶活性的存在可能足以维持正常的成骨细胞分化并改善与 CLS 相关的骨骼表型。残留酶活性水平也与认知能力相关，较高水平与较高水平的智力功能相关（Harum 等，2001）。