夏科-玛丽-图斯病，轴突，2E 型； CMT2E

腓骨肌萎缩症神经病，2E 型

有证据表明 2E 型腓骨肌萎缩症（CMT2E）是由染色体 8p21 上的轻多肽神经丝蛋白基因（NEFL; 162280）杂合突变引起的。

有关 2 型轴突腓骨肌萎缩症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CMT2A1（118210）。

▼ 临床特征

梅尔西亚诺娃等人（2000）报道了来自俄罗斯的一个 6 代大家庭患有常染色体显性 CMT2。发病于第二个和第三个十年，其特征是行走困难、下肢远端肌肉无力和萎缩以及不同程度的足部畸形（高弓足）。受影响的个体没有表现出神经增大、足部溃疡、听力障碍或声带麻痹。一些患者患有角化过度，尽管这两种疾病之间的关联（如果有的话）尚不清楚。作者建议将这种疾病命名为 CMT2E。

乔治欧等人（2002）描述了一个具有常染色体显性遗传性 CMT 2E 型的斯洛文尼亚大家族 5 代。大多数患者的疾病发作是在生命的最初十年。由于缓慢进展的远端无力和下肢萎缩，出现的症状是行走或跑步困难。通常存在步进步态、高弓足和锤状趾。发病后 20 年内，三分之二的患者出现上肢受累，导致爪形手。所有患者在发病后 20 至 30 年内均可下床活动。

法布里齐等人（2004）报道了来自意大利南部的一个大型亲属，患有常染色体显性 CMT2E，跨越 5 代，由 NEFL 基因突变引起（162280.0002）。一名受影响的妇女和她的 2 个受影响的儿子出现步态、共济失调步态、腓骨肌萎缩、袜子和手套分布的振动感降低以及手部肌肉萎缩。其中一个儿子患有爪形手畸形。运动神经传导速度（NCV）降低，与脱髓鞘性神经病一致，但母亲的腓肠神经活检显示原发性轴突病，其特征是含有紊乱的神经丝的巨大轴突。

米尔滕伯格-米尔滕尼等人（2007）报道了一个奥地利大家庭，其中至少 4 名成员经遗传分析证实患有 CMT2E（162880.0006）。疾病在二十多岁时发病，伴有高弓足、进行性足底伸肌无力以及远端下肢萎缩和无力。两名患者只能坐轮椅。第二个奥地利家庭的受影响成员具有不同的 NEFL 突变（162280.0003），除 1 名患者外，所有成员均在 15 岁之前发病。该疾病进展缓慢，但导致严重且致残的表型。两个家族的电生理学研究显示中间运动神经传导速度与轴突病理学一致。

临床变异性

阿格拉瓦尔等人（2014）报道了一个家庭，其中一位母亲和她的 3 个成年儿子患有先天性肌病。所有 4 人从婴儿早期起就表现出肌张力低下，但没有喂养或呼吸问题或先天性挛缩。所有 4 人在童年时期均出现足下垂。一名患者从未学会走路，所有人都在从幼儿期到五十岁左右的年龄阶段依赖轮椅。特征包括面部、肩部和下肢远端肌肉无力、呼吸困难、脊柱侧凸、反射减弱或无反射以及关节挛缩；母亲有锤状趾。所有患者的血清肌酸激酶均正常。肌肉活检显示纤维尺寸变化、1 型或 2 型纤维、内部细胞核和结缔组织占主导地位。两名患者患有线状杆状细胞和肌原纤维破坏，两名患者患有肌纤维变性。然而，也有成角纤维神经源性萎缩的证据。仅在母亲中进行了神经传导和肌电图研究：NCV 正常，肌电图与原发性慢性神经源性疾病一致。没有对任何患者进行腓肠神经活检。全基因组测序发现 NEFL 基因（R421X; 162280.0009）中存在杂合截短突变，该突变与该家族中的疾病分离。突变转录本是稳定的，表明截短的蛋白质得到表达，并可能干扰 NEFL 的正常功能。阿格拉瓦尔等人（2014）指出 NEFL 在骨骼肌中表达尚不清楚，并得出结论，该家族的肌肉病理学和无力是继发于神经元功能障碍的，可能是由于神经元细胞骨架破坏所致。该报告扩大了与 NEFL 突变相关的疾病的表型谱，包括肌病和神经源性特征。

▼ 测绘

在一个患有 CMT2 的俄罗斯大家庭中，Mersiyanova 等人（2000）排除了与已知 CMT2 位点的连锁。全基因组筛查将该家族的疾病位点定位于 8p21。NEFL 基因 5 素数区域的微卫星产生的最大 2 点 Lod 得分为 5.93。

▼ 遗传

Mersiyanova 等人报道的 CMT2E 在该家族中的遗传模式（2000）与常染色体显性遗传一致。

▼ 群体遗传学

林等人（2011）在 36 个台湾汉族血统家庭中的 6 个（16.7%）中发现了 CMT2 的 NEFL 突变。

▼ 分子遗传学

Mersiyanova 等人在患有 CMT2 的俄罗斯大家庭的受影响成员中（2000）发现了 NEFL 基因的突变（Q333P; 162280.0001）。

乔治欧等人（2002）确定来自斯洛文尼亚家族的所有 10 名患有 CMT2E 的成员都有 NEFL 基因突变（162280.0002）。

Leung 等人在一名患有 CMT2E 的 71 岁男性中（2006）鉴定了 NEFL 基因中的杂合 13-bp 重复/插入（162280.0005）。

▼ 发病机制

在培养的小鼠运动神经元中，Zhai 等人（2007）发现Q333P-和P8R（162280.0003）-突变体NEFL的表达导致进行性退化和神经元活力丧失。退化的运动神经元表现出与神经丝网络破坏和 NEFL 蛋白聚集相关的神经炎过程的碎片和丧失。突变型 NEFL 与野生型 HSPB1（602195）的共表达可减少突变型 NEFL 的聚集，诱导突变型 NEFL 聚集的逆转，并减少突变型 NEFL 诱导的运动神经元活力丧失。同样，导致 CMT2F（606595）的突变体 HSPB1（S135F；602195.0001）的表达也会导致运动神经元进行性变性，并导致神经丝网络破坏和 NEFL 蛋白聚集。发现这两种蛋白质结合在一起，S135F突变体HSPB1具有显性效应。翟等人（2007）认为，NEFL 聚集导致的神经丝网络破坏是 CMT2E 和 CMT2F 运动神经元变性的常见触发事件。