硫氧还蛋白相互作用蛋白； TXNIP

维生素 D3 上调蛋白质 1；VDUP1
硫氧还蛋白结合蛋白 2

HGNC 批准的基因符号：TXNIP

细胞遗传学位置：1q21.1 基因组坐标（GRCh38）：1:145,992,435-145,996,579（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

接触维生素 D3（1,25-二羟基维生素 D3）或佛波酯会诱导双能 HL-60 细胞早幼粒细胞白血病细胞系分化为单核细胞/巨噬细胞，而视黄酸和二甲基亚砜则诱导分化为粒细胞。分化伴随着 MYC（190080）、FOS（164810）、FMS（CSF1R; 164770）和成髓细胞蛋白（PRTN3; 177020）的调节。通过对 HL60 细胞系进行差异筛选，Chen 和 DeLuca（1994）鉴定了编码 TXNIP 的 cDNA，他们将其命名为 VDUP1。推导的TXNIP蛋白有391个氨基酸。核糖核酸酶保护分析显示，响应维生素 D3 而不是佛波酯的 TXNIP 表达显着增加。Chen 和 DeLuca（1994）得出结论，TXNIP 不参与分化过程。

俊恩等人（2000）克隆小鼠Vdup1。推导的 395 个氨基酸蛋白与人类 VDUP1 具有 94% 的同一性。Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 Vdup1 的表达。在脑和肝脏中表达相对较低。瞬时转染的 HeLa 细胞在细胞质中表达 Vdup1。

▼ 基因功能

俊恩等人（2000）发现小鼠 Vdup1 的 C 端一半与硫氧还蛋白的氧化还原活性中心（TRX 或 TXN；187700）相互作用。Trx 活性中心 2 个关键半胱氨酸的突变消除了与 Vdup1 的相互作用。将小鼠Vdup1转染人胚胎肾细胞可降低TRX的内源性还原活性或共转染的TRX的活性。Vdup1 的过表达会抑制 Trx 和硫醇特异性抗氧化剂 Pag（PRDX1；176763）之间的相互作用，并且会抑制 Trx 和 Ask1 之间的相互作用。用各种应激刺激（例如过氧化氢或热休克）处理小鼠成纤维细胞和 T 细胞杂交瘤细胞，可诱导 Vdup1 表达。过度表达 Vdup1 的小鼠成纤维细胞暴露于应激会导致细胞增殖减少和细胞凋亡增加。俊恩等人。

王等人（2002）发现生物力学应变或过氧化氢下调大鼠心肌细胞中 Vdup1 的表达，但不下调 Trx 的表达。通过转录控制发生快速反应并导致 Trx 活性增加。腺病毒介导的 Vdup1 过度表达抑制 Trx 活性并诱导心肌细胞凋亡。此外，Vdup1 过表达使细胞对过氧化氢诱导的细胞凋亡敏感，而 Trx 过表达可保护细胞免受损伤。王等人（2002）得出结论，VDUP1 是心肌细胞中硫氧还蛋白活性的关键应激反应抑制剂。

吉冈等人（2004）在大鼠心肌细胞中过表达TXN并观察到蛋白质合成的诱导；TXNIP 的过度表达会减少响应机械应变、去氧肾上腺素和血管紧张素 II 的蛋白质合成（参见 106150）。在体内，横主动脉缩窄后，与假手术对照组相比，心肌 TXN 活性增加了 3.5 倍；然而，主动脉缩窄并没有增加 TXN 的表达，反而使 TXNIP 的表达减少了 40%。基因转移研究表明，在相同动物中，过表达 TXNIP 的细胞在主动脉缩窄后的肥大程度比对照细胞要少。吉冈等人（2004）得出结论，TXN 具有双重功能，既作为抗氧化剂，又作为参与压力超负荷心脏肥大发展的信号蛋白，

蒂辛等人（2007）发现，与未暴露的细胞相比，8 小时的泼尼松龙治疗改变了患有前体 B 型或 T 型急性淋巴细胞白血病儿童的白血病细胞中 51 个基因的表达。上调程度最高的 3 个基因是 FKBP5（602623）、ZBTB16（176797）和 TXNIP，分别上调 35.4、8.8 和 3.7 倍。

Suh 等人使用酵母 2-杂交筛选和蛋白质相互作用测定（2013）表明内源性人 ECD（616464）与 TXNIP 直接相互作用。ECD 和 TXNIP 的过表达（单独或一起）抑制 MDM2（164785）与 p53（TP53；191170）的结合，减少 MDM2 依赖性 p53 泛素化并增加 p53 稳定性和活性。ECD 或 TXNIP 的过表达还以 p53 依赖性方式增加人细胞系中放线菌素 D 介导的细胞死亡。相反，敲低 ECD 或 TXNIP 会减少 p53 依赖性细胞死亡。

▼ 基因结构

路德维希等人（2001）确定小鼠 Txnip 基因包含 8 个外显子，跨度 2.3 kb。

▼ 测绘

Gross（2015）根据 TXNIP 序列（GenBank BC093702）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TXNIP 基因对应到染色体 1q21.1。

Ludwig 等人使用 FISH（2001）将小鼠 Txnip 基因定位到 3 号染色体上显示与人类染色体 1q21 同线性同源性的区域。

▼ 动物模型

家族性混合性高脂血症（FCHL；144250）是一种常见的、多因素的、异质性血脂异常，易诱发过早冠状动脉疾病，其特征是血浆甘油三酯、胆固醇或两者均升高。卡斯特拉尼等人（1998）鉴定了一种小鼠突变株 HcB-19，其与 FCHL 具有相同的特征，包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血浆载脂蛋白 B 升高以及富含甘油三酯的脂蛋白分泌增加。这种疾病被证明是由小鼠 3 号染色体远端 1q21-q23 同线性区域中的一个基因座（以前称为 Hyplip1）的自发突变引起的，在芬兰语、德语、中文和英语中均发现了 FCHL 基因座（参见 602491）。美国家庭。帕朱坎塔等人（2001）完善了小鼠 Hyplip1 基因座的图谱。通过定位克隆，Bodnar 等人（2002）证明突变小鼠基因是 Txnip，并且他们在 HcB-19 品系中证明了 Txnip 无义突变，而其血脂正常的亲本品系中不存在这种突变。发现致病突变是 1,456 bp cDNA 中第 337 位的 T 到 A 颠换。这种自发突变将第 97 位氨基酸的酪氨酸（TAT）更改为终止密码子（TAA）；该蛋白质通常由 395 个氨基酸残基组成。Txnip 编码一种细胞质蛋白，可结合并抑制硫氧还蛋白（细胞氧化还原状态的主要调节剂）。突变小鼠的CO（2）产生减少，但酮体合成增加，这表明氧化还原状态的改变下调了柠檬酸循环，从而节省了脂肪酸用于甘油三酯和酮体的产生。卡斯特拉尼等人（1998）建议进一步研究以阐明人类同系物在 FCHL 和其他代谢性疾病中的潜在作用。尽管小鼠高脂血症与 Txnip 基因突变有关，但人类疾病与 USF1 基因有关（191523）。

谢思等人（2005）创造了具有多种遗传背景的 Txnip 缺陷小鼠。纯合突变小鼠的体重和活动与野生型或杂合同窝小鼠相似，并且食物消耗没有差异。然而，Txnip 缺陷小鼠在进食状态下表现出与禁食小鼠相似的代谢特征，血浆酮体和游离脂肪酸增加，葡萄糖减少，肝脏和其他组织中代谢酶的表达增加。Txnip 缺陷小鼠还表现出氧化还原状态的改变，NADH 与 NAD+ 的比率显着增加。Txnip 缺陷小鼠的脂肪与肌肉比率增加了约 40%，主要是由于肌肉质量减少。在禁食或进食状态下，Txnip 缺乏不会导致肝脏硫氧还蛋白活性显着增加。

通过将 Txnip 缺失小鼠与肌肉或肝脏中缺乏 Txnip 的小鼠进行比较，Hui 等人（2008）确定骨骼肌和心脏中 Txnip 的缺乏是 Txnip 缺失小鼠无法响应禁食改变燃料代谢的原因。他们发现骨骼肌和心脏中的 Txnip 缺陷会损害硫氧还蛋白 NADPH 依赖性二硫键还原的能力，从而维持 Pten（601728）处于足够活跃的状态以对抗 Akt（参见 AKT1；164730）信号传导。毫无阻碍地，Txnip 缺陷的骨骼肌和心脏中的 Akt 激活阻止了燃料从葡萄糖转向 3-羟基丁酸和脂肪酸，导致对食物匮乏的不适当的代谢适应。

李等人（2005）产生了缺乏 Vdup1 的健康且可存活的小鼠。流式细胞术和功能分析显示，B 细胞和 T 细胞群仅发生轻微变化，但 NK 细胞功能和发育存在严重缺陷。在缺乏维生素 D3 的情况下，来自 Vdup1 -/- 小鼠的 NK 细胞表现出 Cd122（IL2RB; 146710）表达减少，并且对 Il15（600554）的反应性降低，表明 CD122 表达依赖于 VDUP1。与野生型小鼠相比，Vdup1 -/- 小鼠排斥 NK 细胞敏感肿瘤细胞的能力较差。李等人（2005）得出结论，VDUP1 对于 NK 细胞生长和细胞毒功能是必需的，并且它还参与肠上皮内和固有层淋巴细胞的调节。