CCCTC-结合因子样蛋白； CTCFL

印记位点的监管者的兄弟；BORIS

HGNC 批准的基因符号：CTCFL

细胞遗传学位置：20q13.31 基因组坐标（GRCh38）：20:57,495,965-57,525,652（来自 NCBI）

▼ 说明

CTCF（604167）是一种参与基因调控的保守且普遍存在的 11 锌指（ZF）因子，使用不同的 ZF 结合不同的靶位点。CTCF 形成调节 X 染色体失活的甲基化敏感绝缘子。CTCFL 是 CTCF 的旁系同源物（Loukinov 等，2002）。

▼ 克隆与表达

Loukinov 等人通过 PCR 筛选睾丸 cDNA 文库中的 CTCF 样序列，然后进行 5-prime RACE（2002）分离出编码 CTCFL 的 cDNA，他们将其命名为 BORIS。推导的 663 个氨基酸的蛋白质包含 11 个中心 ZF，与 CTCF 类似，但它具有独特的 N 和 C 末端。EMSA 分析显示与睾丸 DNA 存在相互作用。Northern 印迹和 RT-PCR 分析表明，CTCFL 的表达在人类和小鼠中具有睾丸特异性。免疫组织化学和蛋白质印迹分析显示，大约 83 kD 的蛋白质主要在精母细胞的细胞质中表达，并检测到一些核表达。另一方面，CTCF 仅限于细胞核并在体细胞中表达。卢基诺夫等人。

▼ 基因结构

卢基诺夫等人（2002）确定CTCFL基因包含10个外显子。

▼ 测绘

Loukinov 等人使用 FISH（2002）将 CTCFL 基因定位到染色体 20q13.2，该区域在许多癌症中扩增。

▼ 基因功能

通常，CTCF 和 BORIS 以相互排斥的模式表达，与雄性生殖细胞分化过程中甲基化标记的重置相关。克列诺瓦等人（2002）指出，这两个基因同胞的拮抗特征通过显示虽然 CTCF 过度表达阻碍细胞增殖，但在正常 BORIS 阴性细胞中表达促进细胞生长，从而导致转化而得到强调。BORIS 在 CTCF 靶位点引导表观遗传重编程的建议影响了人类 BORIS 不仅在多种人类癌症中异常激活，而且对应到染色体 20q13 上与癌症相关的扩增区域的观察结果。癌症中 BORIS 异常表达引起的竞争可能会干扰 CTCF 的正常功能，包括生长抑制、

Renaud 等人使用 RACE 来表征 BORIS 的 5 素数侧翼区域（2007）鉴定了 3 个启动子，指定为 A、B 和 C，分别对应于 ATG 翻译起始位点上游的转录起始位点 1,447、899 和 658 bp。替代启动子的使用导致至少 5 个剪接变体，其半衰期由不同的 5-prime UTR 决定。在正常睾丸中，BORIS 由所有 3 个启动子转录。然而，在测试的 30 个癌细胞系中，84% 的细胞系仅使用启动子 A 和/或 C，其他细胞系主要使用启动子 B 和 C。DNA 甲基化和功能性 p53（TP53；191170）导致每个启动子的负调节。通常 BORIS 阴性的人成纤维细胞中 CTCF 的减少导致 BORIS 启动子的抑制。雷诺等人（2007）提出 DNA 甲基化，

D'Arcy 等人使用 RT-PCR（2008）发现 BORIS 在所有 18 个测试的乳腺癌细胞系中表达，但在原代正常乳腺细胞培养物中不表达。BORIS 还在 58 个乳腺肿瘤中的 41 个（70.7%）中表达。高水平的 BORIS 与高水平的孕激素受体（PGR; 607311）和雌激素受体（ESR1; 133430）相关，并且 BORIS 可以在报告基因检测中激活 PGR 和 ESR1 启动子。

德布劳内等人（2019）表明，BORIS 的异常上调促进了 ALK（105590）突变、MYCN（164840）扩增的神经母细胞瘤细胞中染色质的相互作用，这些细胞对 ALK 抑制产生了抗性。这些细胞在获得抗性期间被重编程为独特的表型状态，这一过程的定义是：MYCN 表达最初丧失，随后 BORIS 过度表达，并伴随细胞依赖性从 MYCN 转变为 BORIS。由此产生的 BORIS 调节的染色质环改变导致超级增强子的形成，超级增强子驱动原神经转录因子子集的异位表达，最终定义了耐药表型。德布劳内等人。

▼ 动物模型

Sati 等人通过生成四环素诱导型 Ctcfl 转基因小鼠（2015）表明胚胎发生过程中的 Ctcfl 表达会导致生长迟缓、眼部畸形、多器官病变、血管缺陷和新生儿死亡，这种表型与 Tgfb（190180）通路紊乱的小鼠模型相似。转录组和生物信息学分析揭示了 14 个基因因 Ctcfl 表达而失调，其中 Tgfb 通路受影响最大。