趋化因子、CC 基序、受体 4； CCR4

CKR4
CMKBR4

HGNC 批准的基因符号：CCR4

细胞遗传学位置：3p22.3 基因组坐标（GRCh38）：3:32,951,644-32,956,349（来自 NCBI）

▼ 说明

趋化因子是一组小（约 8-14 kD）、大多是基本的、结构相关的分子，它们通过与 7 次跨膜、G 蛋白偶联受体的相互作用来调节各种类型白细胞的细胞转移。趋化因子还在免疫系统的发育、稳态和功能中发挥重要作用，并且它们对中枢神经系统细胞以及参与血管生成或血管抑制的内皮细胞有影响。根据 4 个保守半胱氨酸残基中前 2 个的排列，趋化因子分为 2 个主要亚家族：CXC 和 CC；2 个半胱氨酸在 CXC 趋化因子中由单个氨基酸分隔，在 CC 趋化因子中相邻（Strieter 等人，1995 年总结；Zlotnik 和 Yoshie，2000 年）。

▼ 克隆与表达

Power 等人通过使用与未成熟嗜碱性细胞系上的 CCR1（601159）和 IL8 受体（参见 IL8RA；146929）保守序列相对应的简并寡核苷酸引物进行 RT-PCR 分析，然后筛选脾 cDNA 文库（1995）分离出编码CCR4的cDNA。推导的 360 个氨基酸的 CCR4 蛋白包含 3 个潜在的 N-糖基化位点和多个潜在的磷酸化位点。Northern 印迹分析检测到 4.0-kb CCR4 转录物在胸腺和外周血白细胞中水平较高，而在脾脏中水平较低；在前列腺、睾丸、卵巢、小肠和结肠中未检测到表达。RT-PCR 分析检测到受刺激和未受刺激的 T 细胞和 B 细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞中的 CCR4 表达，但在 T 细胞系或肺巨噬细胞中未检测到 CCR4 表达。

Bonecchi 等人使用 Northern blot 分析（1998）表明极化的 Th1 细胞优先表达 CXCR3（300574）和 CCR5（601373）。相反，Th2 细胞优先表达 CCR4，并且至少在 Th2 细胞亚群中优先表达 CCR3（601268）。

▼ 基因功能

通过受体结合分析，Imai 等人。Imai 等（1997）表明 CCR4 是 SCYA17（601520）的特异性受体（1998）表明 CCR4 是 SCYA22（602957）的特异性受体。Imai 等人的 Northern 印迹分析（1997）在 T 细胞和 T 细胞系中检测到 CCR4 表达，但在 B 细胞、单核细胞或粒细胞中未检测到。

Belloc 和 Mendez（2008）报道了全基因组功能筛选，以鉴定在减数分裂相变时细胞质多聚腺苷酸化的先前未知的 mRNA。除了细胞质多腺苷酸化元件（CPE）之外，还鉴定出很大一部分转录物还含有富含（A + U）的元件（ARE）序列。其中包括编码 C3H-4 的 mRNA，其人类同源物是 ZFP36（190700），Belloc 和 Mendez（2008）发现这种 ARE 结合蛋白在减数分裂 1 中积累，其消除会诱导减数分裂停滞。Belloc 和 Mendez（2008）得出结论，C3H-4 将 CCR4 去腺苷酸酶复合物招募到含有 ARE 的 mRNA 上，这反过来会导致聚腺苷酸尾缩短。他们还表明，CPE 和 ARE 的相反活性定义了编码后期促进复合物抑制剂 Emi1（606013）和 Emi2（609110）在减数分裂周期不同阶段的 mRNA 的精确激活时间。Belloc 和 Mendez（2008）得出结论，他们的结果表明，细胞质多腺苷酸化的“早期”波通过激活 C3H-4 的合成来激活负反馈环，这反过来又会将去腺苷酸酶复合物招募到含有 CPE 和 ARE 的 mRNA 上。这种负反馈循环是从中期退出到运动间和减数分裂进展所必需的。Belloc 和 Mendez（2008）得出结论，他们的结果表明，细胞质多腺苷酸化的“早期”波通过激活 C3H-4 的合成来激活负反馈环，这反过来又会将去腺苷酸酶复合物招募到含有 CPE 和 ARE 的 mRNA 上。这种负反馈循环是从中期退出到运动间和减数分裂进展所必需的。Belloc 和 Mendez（2008）得出结论，他们的结果表明，细胞质多腺苷酸化的“早期”波通过激活 C3H-4 的合成来激活负反馈环，这反过来又会将去腺苷酸酶复合物招募到含有 CPE 和 ARE 的 mRNA 上。这种负反馈循环是从中期退出到运动间和减数分裂进展所必需的。

欧等人（2010）发现患病人类肝脏发炎区域中 18% 的 T 细胞表达调节性 T 细胞（Treg）标记物 FOXP3（300292）。流式细胞术分析显示，与血液 Tregs 相比，发炎的肝脏 Tregs 表达更高水平的 CCR4 和 CXCR3。粘附分析显示，Tregs 使用 CXCR3 和 α-4（ITGA4; 192975）/β-1（ITGB1; 135630）结合并迁移，而 CCR4 不起作用。健康肝脏中不存在 CCR4 配体 CCL17（601520）和 CCL22（602957），但它们在发炎肝脏中由树突状细胞表达，并且这些树突状细胞与实质和间隔区域中的 CD8 T 细胞和 CCR4 阳性 Tregs 相关。离体后，肝脏来源的 Tregs 迁移至树突状细胞分泌的 CCR4 配体。欧等人。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 CCR4 基因定位到 3 号染色体（sts-X85740）。包括 CCR1 在内的多个 CCR 基因对应到 3p22-p21。