假火炬综合症 2; PTORCH2

有证据表明伪 TORCH 综合征 2（PTORCH2）是由染色体 22q11 上的 USP18 基因（607057）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

假性 TORCH 综合征 2（PTORCH2）是一种常染色体隐性遗传多系统疾病，其特征是产前出现颅内出血、钙化、脑畸形、肝功能障碍，通常还伴有血小板减少。受影响的个体往往会出现呼吸功能不全和癫痫发作，并在婴儿期死亡。该表型类似于宫内感染的后遗症，但没有感染源的证据。该疾病是由于干扰素（IFN）免疫通路的不当激活所致（Meuwissen 等人，2016 年总结）。

有关 PTORCH 遗传异质性的讨论，请参阅 PTORCH1（251290）。

▼ 临床特征

诺布劳赫等人（2003）描述了两兄弟，他们是德国血统的健康非近亲父母所生，他们表现出类似于先天性宫内感染样综合征的特征。两者均显示出广泛的颅内和颅外钙化、血小板减少、透明隔囊肿、一侧膈肌麻痹、X 线扫描显示干骺端改变类似于宫内感染引起的改变以及肝脾肿大。他们在出生后几天内就出现癫痫发作，并死于严重的脑出血。1 名婴儿的尸检显示颞叶回旋缺失、顶叶回旋减弱以及脑回肥厚。一名患者还患有小脑发育不全。没有迹象表明存在代谢紊乱，尤其是钙代谢紊乱。作者认为这种疾病可以与 Aicardi-Goutieres 综合征区分开来（参见例如 AGS1, 225750）。莫维森等人（2016）报告了 Knoblauch 等人报告的患者的随访情况（2003），指出两名同胞均患有血小板减少症，其中一名同胞在骨髓抽吸时患有红细胞生成障碍。

莫维森等人（2016）报道了 3 名同胞，由土耳其近亲父母出生，患有 PTORCH2。一名患者在产前出现小头畸形、皮质破坏以及皮质下区域、基底神经节和脑室周围区域的钙化。这次妊娠在妊娠 23 周时终止。另外 2 名同胞出生时存活，但分别在 7 岁和 17 天时死亡。他们出现严重脑出血、侧脑室扩大、需要通气的呼吸衰竭和心动过缓，并出现肝功能障碍、腹水和乳酸性酸中毒；一名患有严重血小板减少症并伴有瘀点。1 例患者尸检显示小脑畸形、多小脑回反映神经元迁移缺陷、异位神经细胞簇、坏死、稀疏、营养不良性钙化、

阿尔希梅等人（2020）报道了一名沙特婴儿，该婴儿是由表亲父母在体外受精后出生的，携带 PTORCH2。他在怀孕 38 周时因胎儿窘迫而接受剖腹产，并顺利接种了卡介苗疫苗。第 13 天时，他出现感染性休克并伴有多器官衰竭，包括急性呼吸窘迫综合征和不伴器官肿大的播散性血管内凝血病。鼻咽拭子显示百日咳博德特氏菌，但血液、脑脊液和尿液培养均为阴性。23日龄时的脑成像显示II级脑室内出血。经过支持性护理和抗生素治疗后，他出院了，但在 45 天时因右前臂外周静脉导管部位出现坏死性蜂窝织炎而再次入院。病变处的液体阴沟肠杆菌呈阳性。他出现癫痫发作和急性脑积水，并被转院。脑成像显示许多区域有双侧出血、缺血性损伤和钙化。除孤立的低 IgG 外，免疫研究均为阴性。静脉注射 IgG 没有帮助。7 个月大时进行分子诊断（参见分子遗传学）后，他开始服用鲁索替尼（一种 JAK1/2 抑制剂），每次 5 毫克，每天两次，但没有效果。剂量增加至 10 mg，每日两次，之后可停止机械通气，患者出院。坏死性蜂窝织炎完全愈合，留有疤痕。孩子继续服用该剂量，在报告时已 3 ，临床表现完全缓解。他生长正常，但发育里程碑进展缓慢；24个月时，发育年龄为9至10个月。

▼ 遗传

Meuwissen 等人报道的 PTORCH2 在家族中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

3 个兄弟姐妹，由土耳其近亲父母所生，具有 PTORCH2、Meuwissen 等人（2016）鉴定了 USP18 基因中的纯合截短突变（Q218X; 607057.0001）。该突变是通过连锁分析、全外显子组测序和毛细管 DNA 测序相结合发现的，与家族中的疾病分离。Knoblauch 等人之前报道过，两名德国同胞患有这种疾病（2003），被发现是 Q218X 突变和 USP18 基因隐秘 3 引物缺失的复合杂合子（607057.0002）。对包含 Q218X 突变的区域进行单倍型分析表明这两个家族之间存在共同祖先。两个家族患者的细胞均显示完全不存在 USP18 蛋白。与对照相比，用 α-IFN（IFNA1；147660）刺激后，患者成纤维细胞显示出 IFN 刺激转录物的诱导增强，并且用野生型 USP18 转导患者细胞在 mRNA 和蛋白质水平上挽救了这些效应。研究结果表明，这种疾病是由对 I 型干扰素的异常反应引起的，而不是干扰素本身表达的增加。因此，患者细胞具有正常的 IFNB1（147640） mRNA 和蛋白质水平。结果还表明，USP18介导的IFN反应调节对于中枢神经系统的正常发育至关重要。而不是 IFN 本身表达的增加。因此，患者细胞具有正常的 IFNB1（147640） mRNA 和蛋白质水平。结果还表明，USP18介导的IFN反应调节对于中枢神经系统的正常发育至关重要。而不是 IFN 本身表达的增加。因此，患者细胞具有正常的 IFNB1（147640） mRNA 和蛋白质水平。结果还表明，USP18介导的IFN反应调节对于中枢神经系统的正常发育至关重要。

Alsohime 等人在一名患有 PTORCH2 的沙特男性婴儿中进行了研究（2020）鉴定了 USP18 基因（607057.0003）中剪接位点变异的纯合性。与之前报道的 2 个家庭中受影响的个体不同，该患者具有稳定的 mRNA（外显子 10 跳跃），功能研究表明突变的机制不是 USP18 缺陷，而是缺乏稳定 ISG15（147571）的能力，从而抑制干扰素信号传导。