生长激素不敏感，部分； GHIP

• 增加对生长激素的反应，包括

有证据表明部分生长激素（GH; 139250） 不敏感（GHIP） 是由染色体 5p13-p12 上的生长激素受体基因（GHR; 600946） 杂合突变引起的。

GHR 基因（d3GHR; 600946.0031） 外显子 3 缺失的多态性赋予了对生长激素反应性的增强。

▼ 分子遗传学

部分生长激素不敏感

Goddard 等人在 14 名特发性身材矮小的儿童中，有 4 名患有特发性身材矮小（1995） 鉴定了 GHR 基因的突变（600946.0006-600946.0008）。 3 名儿童存在杂合突变，1 名儿童存在复合杂合突变。 具有复合杂合突变的孩子对 GH 治疗的反应最差，并且比他的杂合父母受到的影响更严重。 戈达德等人（1995） 的结论是，某些特发性身材矮小病例可归因于对生长激素部分不敏感。

艾林等人（1997） 在一对特发性身材矮小的母女中发现了 GHR 基因（600946.0015） 的杂合突变。 他们在这个家庭中的发现表明，应该在以前未被认为患有内分泌疾病的儿童群体中寻找显性 GHR 突变，即那些具有家族性身材矮小和生长激素结合蛋白正常的儿童。

桑切斯等人（1998） 分析了 17 名特发性身材矮小受试者的 GHR 基因，并在 1 名受试者（身高，-1.8 SD）中发现了一种新的杂合突变。 他的母亲和 1 个兄弟也发现了这种突变，两人身材都显着矮小（身高分别为 -2.5 SD 和 -2.3 SD）。 该家庭中受影响的成员均没有任何生长激素不敏感综合征的特征（262500）。

对生长激素的反应性增强

GHR 基因包含由外显子 3（d3GHR）（600946.0031） 的基因组缺失组成的多态性，它模拟选择性剪接。 多态性导致氨基酸残基 7 至 28 的丢失以及胞外受体结构域末端部分的 ala6-to-asp（A6D） 取代（Pantel et al., 2000）。

多斯桑托斯等人（2004） 指出，一半的欧洲人在编码 d3GHR 同工型的等位基因方面是杂合子或纯合子，该等位基因在全长同工型中占主导地位。 他们发现，d3GHR 异构体与 GH 诱导的生长加速比全长异构体高 1.7 至 2 倍（p 小于 0.0001），并且通过 d3GHR 同二聚体或异二聚体进行的 GH 信号转导大约高出 30% 比通过全长 GHR 同二聚体（p 小于 0.0001）。

施赖纳等人（2007） 研究了 GHRd3 亚型与极低出生体重早产儿产后追赶性生长的关系。 与 GHRfl 等位基因纯合子的儿童相比，GHRd3 等位基因纯合子或杂合子的儿童表现出显着更高的出生后追赶率。 他们的结论是，他们的结果将 GHR 外显子 3 基因型定义为极低出生体重早产儿出生后生长模式的预测因子。 那些至少携带一种 GHRd3 等位基因的人更有可能迎头赶上。

Van der Klaauw 等人在一项对 99 名成人 GH 缺乏患者接受重组人 GH（rhGH） 替代疗法的研究中（2008） 发现 d3GHR 基因型与短期（1 年）rhGH 替代的 IGF1 和脂质代谢功效差异相关，但与长期（5 年）无关。

Bougneres（2010） 指出，GHR 中的外显子 3 缺失似乎在很大程度上影响矮个子儿童对 GH 给药的反应以及肢端肥大症患者对 GHR 拮抗剂的反应，但影响的程度仍然太小，无法使用 该基因型可用于临床内分泌学的个体化决策或预测治疗结果。 他们还指出，删除等位基因的高频率（大约占白种人染色体的 25%）尚未通过包含该删除的潜在优势的可信假设来解释。