神经发育障碍，伴有步态共济失调、失语和皮质白质减少; NDAGSCW

有证据表明，伴有共济失调步态、失语和皮质白质减少（NDAGSCW） 的神经发育障碍是由染色体 19p13 上的 RAB11B 基因（604198） 杂合突变引起的。

▼ 说明

NDAGSW 是一种神经发育障碍，其特征是从婴儿期起就明显的精神运动发育严重延迟。 受影响的人有行走迟缓和困难、智力障碍、失语和各种附加特征，包括髋关节发育不良、手指变细和癫痫发作。 脑成像显示皮质白质减少，通常伴有小脑白质减少、胼胝体变薄和脑干变薄（Lamers 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

拉默斯等人（2017） 报道了 5 名无关的患者，年龄从 4.5 岁到 13 岁不等，精神运动发育严重迟缓，有严重至极重度的智力障碍和失语。 这些患者是通过几个不同的研究中心确定的。 大多数患者存在肌张力低下和行走迟缓（3岁以后），伴有行走困难或共济失调步态； 2还表现出痉挛和肌张力障碍。 3 名患者患有控制良好的儿童期癫痫，1 名患者有单次癫痫发作，1 名患者没有癫痫发作。 眼科异常包括眼球震颤（2）、远视（2）、斜视（2） 和视神经萎缩/视力受损（3）。 所有患者均有手指变细，4例有髋关节发育不良，2例有高弓足或马蹄足； 其他骨骼异常包括斜指畸形、压倒脚趾和猿猴折痕。 部分患者面部特征畸形，如面部肌张力低下、眼窝深陷、睑裂上倾、上眼睑饱满、耳朵发育不良等。 三名患者患有轻度小头畸形（-3 至 -4 SD）。 对 4 名患者进行的脑成像显示出类似的异常，包括皮质白质明显减少、胼胝体变薄、小脑白质减少较轻以及脑室扩大。 在几名患者中观察到的其他大脑异常包括小脑蚓部发育不全、脑干薄、髓鞘形成延迟和视神经发育不全。 一名患者出现非典型部分菱形脑突，另外两名患者小脑蚓部宽度减小。 这些患者患有严重残疾，没有上学，但有些患者具有简单的理解力和执行简单任务的能力。 有些人有行为异常，包括刻板行为、磨牙症、流口水和拍手； 至少有 1 个孩子表现出快乐的举止。 一名患者在 6 岁时出现失禁； 没有提供其他患者有关节制的详细信息。

▼ 遗传

Lamers 等人报道的所有 5 名不相关的 NDAGSCW 患者中均发现了 RAB11B 突变（2017）从头开始。

▼ 分子遗传学

Lamers 等人在 5 名无关的 NDAGGSW 患者中（2017） 在 RAB11B 基因中发现了 2 个复发的从头杂合错义突变（V22M，604198.0001 和 A68T，604198.0002）。 这些患者是从几个不同的研究队列中确定的，并通过基于三重奏的全外显子组测序来鉴定突变。 体外细胞转染研究表明，两种突变蛋白在细胞质中均一定位，与囊泡膜的关联减少，与中心体周围区域无关联，并且与高尔基体标记共定位，所有这些都与野生型不同，与在野生型中观察到的相似。 对 GDP 结合的已知失活突变体（S25N） 的研究。 分子模型表明，V22M 和 A68T 变体都会影响 GDP/GTP 结合袋，导致无核苷酸非活性状态，其中 V22M 表现出比 A68T 更强的破坏作用。 与野生型 RAB11B 相比，V22M 和 A68T 均显示出与 SH3BP5（605612） 的相互作用增强，其中 V22M 与 A68T 相比显示出更强的亲和力。 拉默斯等人（2017） 的结论是，突变以显性失活的方式改变 GDP/GTP 结合，从而使蛋白质失活并导致与某些鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF） 的结合发生改变，以及蛋白质错误定位，这可能会产生额外的影响。 不利的细胞效应。