窒息综合症; 3KS

• 3K综合症

有证据表明 Khan-Khan-Katsanis 综合征（3KS） 是由染色体 7q36 上的 NCAPG2 基因（608532） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Khan-Khan-Katsanis 综合征（3KS） 是一种常染色体隐性遗传性神经发育障碍，累及眼、肾、骨骼系统，有时还累及心脏系统。受影响的个体出生时就存在多种先天性异常、泌尿生殖和肢体形态发生缺陷、小头畸形整体生长不良以及整体发育迟缓（Khan 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

汗等人（2019） 报道了两名没有血缘关系的女孩患有复杂的综合征性神经发育障碍。表型有所不同，但患者有几个共同的核心特征，包括整体生长不良、小头畸形、肾脏和骨骼异常以及发育迟缓。两次怀孕都因高龄产妇（37 岁和 39 岁）而变得复杂。患者 1 为欧裔美国人，年仅 11 岁；患者 2 为墨西哥人，在 4 个月大时不明原因死亡。患者 1 在足月出生时生长参数正常，但后来表现出发育迟缓和小头畸形，而患者 2 则出现严重的宫内生长迟缓和早产（妊娠 34 周）。患者 1 有 2 根血管绳索、严重肌张力减退、足轴后多指畸形、骶骨凹陷伴绳索栓系，脊柱侧凸、身材矮小和双侧 IV 级膀胱输尿管反流。她发育迟缓，6岁时学会行走，智力发育中度受损，无法言语；她还患有轻度迟发性感音神经性听力损失。她从出生起就接受了肾脏结构和功能的监测，但到 10 岁时，她只有一个小的右肾和输尿管重复；其他影像学异常已解决。脑成像显示轻度体积损失、阴道头畸形和小脑蚓部发育不全。其他特征包括额叶隆起、带帐篷的短鼻子、三角形的嘴、发育不全/缺失的阴蒂以及位置异常的肛门。她还患有多种眼部异常，包括斜视、眼球震颤、睑缘、角膜疤痕和导致视力障碍的色素性视网膜病变。2号患者有多种先天性异常，包括小头畸形、伴有小颌畸形的面部畸形、指畸形（轴后缺失脚趾和无名指弯曲）、左侧挛缩、新生儿张力亢进以及骶骨凹陷伴低位髓圆锥。她有多种眼部异常，包括彼得斯异常、双侧青光眼、左眼眼球突出和视力障碍。她还患有多种心血管缺陷，例如动脉导管未闭、卵圆孔未闭、轻度三尖瓣反流以及双侧上腔静脉桥静脉缺如。肾脏超声检查最初显示肾脏较小，后来出现肾积水，但病情得到缓解。患者患有口咽部言语障碍，需要置胃管；她在 4 个月大时因不明原因死亡。

▼ 遗传

Khan 等人报道的 3K 综合征在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Khan 等人在 2 名患有 3K 综合征的无关女孩中进行了研究（2019） 鉴定出 NCAPG2 基因（608532.0001-608532.0003） 中的纯合或复合杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。其中 1 名患者的淋巴细胞显示出正常的 NCAPG2 蛋白水平，患者来源的成纤维细胞显示 NCAPG2 正常定位于细胞核。然而，与对照组相比，患者成纤维细胞的细胞凋亡增加，细胞死亡增加了 6 倍。这与有丝分裂期间的多种异常有关，包括染色体凝聚受损、染色质片段和染色质桥滞后，以及与对照组相比微核数量增加。细胞周期研究显示患者细胞中 G2/M 期停滞增加。在敲除 ncapg2 基因的斑马鱼中，突变的表达无法挽救头部尺寸减小或肾脏缺陷，这表明所有突变都会导致功能丧失。患者 1 还携带包含 NPHP1 基因（607100） 的父系遗传杂合缺失，这可能对表型有影响。

▼ 动物模型

史密斯等人（2004） 发现对小鼠的 Mtb 有针对性的破坏会导致胚胎在植入后立即死亡。致命性是由于内细胞团扩张缺陷所致，因为 Mtb 无效囊胚在体外和体内均未能表现出内细胞团的生长。此外，Mtb 无效囊胚比野生型或杂合囊胚表现出更高的凋亡细胞频率。

汗等人（2019） 发现，与对照组相比，使用吗啉代敲低和 CRISPR/Cas9 基因组编辑来敲低斑马鱼的 ncapg2 基因，导致头部尺寸和前脑结构出现剂量依赖性显着减小。这些缺陷与细胞周期进程的改变和细胞凋亡的增加有关。此外，与对照组相比，突变动物表现出多种肾脏异常，包括肾发育不全、肾小管发育不良和肾小管直径增大。这些异常可以通过野生型人类 NCAPG2 的表达来挽救。