夏科-玛丽-图斯病，轴突，2DD 型； CMT2DD

• 腓骨肌萎缩症神经病，2DD 型

有证据表明常染色体显性轴突夏科-马里-图思病 2DD 型（CMT2DD） 是由染色体 1p13 上 ATP1A1 基因（182310） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

2DD 型腓骨肌萎缩症是一种常染色体显性遗传性周围感觉运动神经病，主要影响下肢。 受影响的个体由于远端肌肉无力和萎缩而出现步态障碍。 部分患者还可累及上肢远端，导致手固有肌萎缩。 该疾病的发病年龄和严重程度差异很大，即使在家庭内部也是如此，在儿童晚期或青少年时期发病较早的人往往有更严重的病程。 尽管有些患者可能需要矫形装置，但即使在疾病晚期，患者仍可以行走（Lassuthova 等人，2018 年总结）。

有关 2 型轴突 CMT 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CMT2A（118210）。

▼ 临床特征

拉苏托娃等人（2018） 报告了来自 4 个不同大陆的 7 个不相关的家庭患有轴突 CMT。 症状出现的年龄差异很大，从 8 岁到 50 岁不等，尽管大多数患者是在十几岁或二十多岁时发病的。 患者远端肌肉无力和萎缩，主要影响下肢，导致步态步态和足下垂，部分患者还累及上肢远端，导致手固有肌萎缩。 几乎所有患者的近端肌肉力量均正常。 大多数患者下肢振动感觉减弱，反射减弱或消失，偶尔有上肢受累。 进行神经传导研究时，显示复合肌肉动作电位（CMAP） 和感觉神经动作电位（SNAP） 振幅降低，神经传导速度（NCV） 保留，这是轴突感觉运动神经病的诊断。 许多患者患有高弓足。 一名 33 岁男性的腓肠神经活检显示大有髓鞘纤维、再生轴突群和一些薄髓鞘大轴突缺失，也与轴突神经病相符。 即使在家庭内部，这种疾病的表达也存在很大差异。 较早发病往往与更严重的表型相关。 然而，一些携带突变的个体在 50 岁时神经系统检查仍正常，但 NCV 存在明显异常。

▼ 遗传

Lassuthova 等人报道的 CMT2DD 在家庭中的遗传模式（2018）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Lassuthova 等人在 7 个患有 CMT2DD 的无关家庭的受影响成员中（2018） 在 ATP1A1 基因中鉴定出 7 个不同的杂合错义突变（参见，例如 182310.0001-182310.0005）。 其中五个突变发生在螺旋接头区域内的热点（残基 592 至 608），该区域耦合参与 ATP 水解和磷酸化的 N 和 P 结构域。 预计这些突变会导致 ATP 水解和磷酸化解偶联，这对于离子选择性和驱动泵的 2 个主要交替构象至关重要。 非洲爪蟾卵母细胞的体外电生理功能表达研究表明，与野生型相比，其中 2 个突变（P600A，182310.0002 和 D811A，182310.0005）导致 Na（+） 依赖性电流显着减少。 在具有哇巴因不敏感 ATP1A1 突变体的 U2OS 细胞中使用哇巴因存活测定进行的其他功能研究表明，一些 CMT2DD 相关突变导致细胞存活率显着下降，支持了突变的有害功能影响。 拉苏托娃等人（2018） 表明 ATP1A1 突变导致 Na+/K（+）-ATPase 活性降低，从而降低轴突膜上的 Na+ 梯度，并可能导致细胞内轴突 Ca（2+） 水平增加，这对细胞有毒 并引起轴突变性。 研究结果表明存在功能丧失效应并表明单倍体不足。 这些患者是从多个大型国际数据队列中确定的。