细胞色素 P450，亚家族 IIC，多肽 9； CYP2C9
HGNC 批准的基因符号：CYP2C9
细胞遗传学位置：10q23.33 基因组坐标（GRCh38）：10:94,938,658-94,990,091（来自 NCBI）
▼ 说明
CYP2C9 是主要的药物代谢 CYP450 亚型之一。请参阅 124020 了解更多信息。
▼ 生化特征
晶体结构
威廉姆斯等人（2003） 描述了人 CYP2C9 的晶体结构，包括未配体的和与抗凝药物华法林的复合物（参见 122700）。该结构定义了 CYP2C9 和华法林之间意想不到的相互作用，并揭示了一个新的结合口袋。华法林的结合模式表明 CYP2C9 在其功能过程中可能经历变构机制。新发现的结合袋还表明CYP2C9在其生物学功能过程中可能同时容纳多个配体，并为理解复杂的药物-药物相互作用提供了可能的分子基础。
▼ 基因功能
Fichtlscherer 等人在 16 名冠状动脉疾病患者和 5 名健康对照者中进行了研究（2004） 研究了磺胺苯唑（CYP2C9 的选择性抑制剂）对内皮依赖性（乙酰胆碱）和内皮非依赖性（硝普钠）前臂血流反应的影响。在冠状动脉疾病患者中，磺胺苯唑显着且剂量依赖性地增强对乙酰胆碱的前臂血流反应，但对硝普钠没有作用。对健康对照者没有影响。菲希特尔舍雷尔等人（2004） 指出，CYP2C9 抑制剂对冠状动脉疾病患者的内皮依赖性血管舒张反应的增强似乎与 NO 生物利用度的增加有关，
▼ 测绘
CYP2C9 是聚集在近端 10q24 上 500 kb 区域的几个 CYP2C 基因之一（Gray 等人，1995）。Kohn 和 Pelz（2000） 研究了大鼠的华法林抗性基因座 Rw，并通过同线性同源性得出结论，该同源物位于小鼠 7 号染色体和 3 条人类染色体中的 1 号，包括 10q25.3-q26。
Gough 等人使用 FISH、BAC 末端测序和基因组数据库分析（2003） 确定染色体 10q24 上选定基因从着丝粒到端粒的顺序是 CYP2C9、PAX2（167409）、HOX11（TLX1; 186770） 和 NFKB2（164012）。
▼ 分子遗传学
CYP2C9 是负责甲苯磺丁脲羟基化的主要 P450 同工酶之一，甲苯磺丁脲是一种用于治疗 II 型糖尿病的口服磺酰脲类降血糖药（NIDDM；125853）。人群研究表明存在罕见（大约五百分之一）的甲苯磺丁脲缓慢代谢者。沙利文-克洛泽等人（1996） 对 2 个甲苯磺丁脲慢代谢者的 CYP2C9 编码区、内含子-外显子连接和上游区域进行了测序。一个个体的 ile359 与 leu（601130.0001） 是纯合的，而另一个体的 arg144 与 cys（601130.0002） 是杂合的，而 ile359 与 leu 是杂合的。在这些个体中没有检测到 CYP2C9 的其他遗传变异。PCR-RFLP 测试表明 arg144/tyr358/ile359/gly417 是主要的 CYP2C9 等位基因。重组酵母表达系统的研究表明，CYP2C9 的 leu359 等位基因变体是甲苯磺丁脲代谢不良的原因。该研究还表明，与野生型 ile359 变体相比，leu359 等位变体对 S-华法林 7-羟基化具有较低的亲和力和较低的内在清除率。
Thum 和 Borlak（2000） 研究了 6 名扩张型心肌病患者、1 名动脉干转位患者和 2 名正常心脏样本的移植心脏不同区域中主要人类细胞色素 P450 基因的基因表达。细胞色素 2C9 的 mRNA 主要在右心室表达。发现组织特异性基因表达和酶活性之间存在很强的相关性。Thum 和 Borlak（2000） 得出结论，细胞色素 P450 单加氧酶和维拉帕米代谢的基因表达主要在心脏的右侧，并表明这一观察结果可以解释某些心脏选择性药物缺乏疗效的原因。
双氯芬酸是一种非甾体类抗炎药，可引起罕见但可能严重的肝毒性。艾瑟尔等人（2000） 没有发现任何证据表明 CYP2C9 的多态性是双氯芬酸诱导的肝毒性的决定因素。
Wood（2001） 讨论了对药物反应的种族差异背后的遗传差异。CYP2C9 是细胞色素 P450 酶，负责华法林异构体（参见 122700）的代谢，主要负责药物的抗凝作用。产生代谢不良表型的两个 CYP2C9 等位基因出现在 11% 和 8% 的白人中，但仅在 3% 和 0.8% 的黑人中出现（Xie 等，2001）。这些人的华法林代谢受损，因此药物的血浆浓度增加。代谢受损基因型的人需要较低剂量的华法林才能达到与正常基因型患者相似的抗凝效果（Aithal 等，1999），并且更有可能出现过度的抗凝反应。此外，
携带 CYP2C92 等位基因 R144C（601130.0002） 和 CYP2C93 等位基因 I359L（601130.0001） 的患者需要较低的华法林维持剂量，因为这些常见变异的活性降低。东等人（2002） 在一项回顾性队列研究中研究了这些变异与华法林治疗期间过度抗凝和出血事件的关联。结果表明，这 2 种多态性与华法林抗凝诊所患者过度抗凝和出血事件的风险增加相关，尽管在某些情况下数量较少，表明在解释时需要谨慎。
基希海纳等人（2003） 研究了 CYP2C9 对塞来昔布的影响，塞来昔布是一种非甾体类抗炎药（NSAID），用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，通过选择性抑制环氧合酶-2（COX2; 600262） 表现出抗炎、镇痛和解热活性。他们发现 CYP2C93 纯合携带者的口服清除率降低了 2 倍以上；1 个 CYP2C93 等位基因的杂合携带者介于两者之间，而 CYP2C92 对塞来昔布药代动力学没有显着影响。基希海纳等人（2003） 得出结论，大约 0.5% 具有纯合 CYP2C93 基因型的白种人的塞来昔布内部暴露量将大大增加。目前尚不清楚这是否与更高的疗效有关，或与不良事件的发生率和严重程度增加有关。
前川等人（2006） 对 263 名日本人（134 名糖尿病患者和 129 名健康志愿者）的 CYP2C9 基因进行了测序，并鉴定了 62 个变异，其中 32 个是新的。仅5个单倍型占推断单倍型的87%以上，且与日语中CYP2C19的单倍型密切相关。作者指出，虽然日语中 CYP2C9 的单倍型结构相当简单，但其单倍型分布与之前报道的白种人和非洲人的单倍型分布有很大不同。
桑德森等人（2005） 对 CYP2C92（601130.0002） 和 CYP2C93（601130.0001） 等位基因的研究进行了荟萃分析。
作者得出的结论是，使用药物遗传学算法来估计华法林的适当初始剂量所产生的建议比临床算法或固定剂量方法得出的建议更接近所需的稳定治疗剂量。在每周需要 21 毫克或更少华法林或每周 49 毫克或更多华法林进行治疗性抗凝治疗的人群中，有 46.2% 的人群观察到了最大的益处。
斯皮德等人（2009） 发现染色体 10q23-q24 上 CYP2C8（601129） 和 CYP2C9 位点的单倍型频率存在相当大的地理差异。对来自全球 45 个人群的 2,500 多名个体进行了 10 个 SNP 分析，其中 8 个位于 CYP2C8 中，2 个位于 CYP2C9 中：其中 5 个 SNP 是基因编码区的变化。作者讨论了药物遗传学研究的意义。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 甲苯磺丁脲不良代谢剂
华法林敏感性，包括
苯妥英不良
代谢剂，包括格列吡嗪不良代谢剂，包括
CYP2C9、ILE359LEU（rs1057910）
ile359 至 leu（I359L） 的取代是由 CYP2C9 基因中的 1075A-C 颠换引起的，也称为 rs1057910 和 CYP2C9*3。该变异导致华法林代谢减少并增加出血风险（Ross et al., 2010）。
对给定剂量的反应存在广泛的个体差异 Sullivan-Klose 等人（1996）证明，其中ile359被亮氨酸取代的CYP2C9形式是甲苯磺丁脲代谢不良的基础，甲苯磺丁脲是用于治疗糖尿病的磺酰脲类降血糖药（NIDDM；125853）。发现 leu359 等位基因的频率在白种美国人中为 0.06，在非裔美国人中为 0.005。leu359 等位基因在中国台湾人中的频率为 0.026。他们发现，与 ile359 变体相比，CYP2C9 的 leu359 等位变体对 S-华法林 7-羟基化也具有较低的亲和力和较低的内在清除率。据推测，7-羟基化在终止华法林体外抗凝活性方面具有重要作用，
在一名对华法林治疗异常敏感的患者中（参见 122700），Steward 等人（1997） 鉴定了 I359L 的纯合性，即所谓的 CYP2C93 等位基因。每天服用 0.5 毫克华法林的患者的 S 与 R 对映体比率为 3.9:1，而每天服用 4 至 8 毫克华法林的对照患者的 S 与 R 对映体比率约为 0.5:1。斯图尔特等人（1997） 得出结论，CYP2C93 的表达与更有效的 S-华法林的清除率降低相关，并且血浆 S-与 R 华法林比率的分析可能作为基因分型的有用替代测试。
基德等人（1999） 描述了一位 29 岁的白人男性，他在几年内参加了 6 项生物等效性研究。该患者在单剂量服用格列吡嗪后出现严重低血糖，格列吡嗪是第二代磺酰脲类药物，其结构与甲苯磺丁脲相似，用作口服降血糖药。他的苯妥英口服清除率为其他 11 个人平均值的 21%，格列吡嗪口服清除率仅为其他 10 个人平均值的 18%。他的硝苯地平（一种 CYP3A4（124010） 底物）和扑尔敏（一种 CYP2D6（参见 124030）底物）的口服清除率与其他研究个体没有差异。基因型测试表明，该个体的 leu359 等位基因是纯合的，并且不具有任何已知的缺陷 CYP2C19（124020） 等位基因。
Tate 等人在一项对 281 名接受苯妥英治疗的癫痫患者进行的研究中（2005） 发现所需的最大剂量与 CYP2C93 等位基因（I359L） 之间存在显着关联。具有 0、1 或 2 个 3 等位基因拷贝的个体的平均苯妥英剂量分别为 354、309 和 250 mg，表明控制症状所需的最大剂量有减少的趋势。
罗斯等人（2010） 对来自 7 个地理区域的 963 名个体进行了 CYP2C9*3 变体的基因分型。出现频率最高的是欧洲（4% 至 21%）、中东（3% 至 11%）和中亚/南亚（5% 至 15%）。该等位基因在非洲或除皮马人（7%）之外的大多数美洲人群中均未观察到。在大洋洲，美拉尼西亚人中不存在该等位基因，但在巴布亚新几内亚，该等位基因的频率为 12%。该等位基因在东亚许多人群中不存在，但在一些人群中出现频率达到10%或更高，例如土族、土家族和锡伯族。在加拿大的一个由 316 名欧洲、东亚和南亚血统个体组成的队列中也发现了类似的频率。
.0002 华法林敏感性
CYP2C9、ARG144CYS（rs1799853）
arg144 到 cys（R144C） 的取代是由 CYP2C9 基因中的 430C-T 转换引起的，也称为 rs1799853 和 CYP2C9*2。该变异导致华法林代谢减少并增加出血风险（Ross et al., 2010）。
对给定剂量的华法林（香豆素）的反应存在广泛的个体差异，因此很难预测准确的维持剂量，有效的每日剂量范围为 0.5 至 60 mg。华法林（C9） 的不对称碳产生 2 种对映体形式：R-华法林和 S-华法林，它们的代谢存在差异。当作为外消旋体给药时，S-华法林的效力约为 R-华法林的 3 倍。CYP2C9 是催化 S-华法林转化为无活性 6-羟基和 7-羟基代谢物的主要酶，而 R-华法林的氧化代谢主要由 CYP1A2（124060） 和 CYP3A4（124010） 催化。除了野生型 CYP2C91 等位基因外，CYP2C9 基因中的点突变还会产生 2 个等位基因变体：CYP2C92（其中第 144 位氨基酸处的半胱氨酸取代精氨酸）和 CYP2C93，其中亮氨酸替代残基 359 处的异亮氨酸（601130.0001）。当体外表达时，两种等位基因变体都会损害 S-华法林的羟基化作用；CYP2C93 变体的效率低于野生型酶的 5%，而 CYP2C92 显示出野生型酶的约 12%，这显然是由于氨基酸取代改变了酶与细胞色素 P450 氧化还原酶的相互作用。艾瑟尔等人（1999） 研究了华法林剂量需求低的个体中 2 个变异等位基因的频率；参见122700。低剂量组的患者在华法林诱导治疗时更有可能出现困难，并且发生严重出血并发症的风险增加。当体外表达时，两种等位基因变体都会损害 S-华法林的羟基化作用；CYP2C93 变体的效率低于野生型酶的 5%，而 CYP2C92 显示出野生型酶的约 12%，这显然是由于氨基酸取代改变了酶与细胞色素 P450 氧化还原酶的相互作用。艾瑟尔等人（1999） 研究了华法林剂量需求低的个体中 2 个变异等位基因的频率；参见122700。低剂量组的患者在华法林诱导治疗时更有可能出现困难，并且发生严重出血并发症的风险增加。当体外表达时，两种等位基因变体都会损害 S-华法林的羟基化作用；CYP2C93 变体的效率低于野生型酶的 5%，而 CYP2C9*2 显示出野生型酶的约 12%，这显然是由于氨基酸取代改变了酶与细胞色素 P450 氧化还原酶的相互作用。艾瑟尔等人（1999） 研究了华法林剂量需求低的个体中 2 个变异等位基因的频率；参见122700。低剂量组的患者在华法林诱导治疗时更有可能出现困难，并且发生严重出血并发症的风险增加。显然是由于氨基酸取代改变了酶与细胞色素 P450 氧化还原酶的相互作用。艾瑟尔等人（1999） 研究了华法林剂量需求低的个体中 2 个变异等位基因的频率；参见122700。低剂量组的患者在华法林诱导治疗时更有可能出现困难，并且发生严重出血并发症的风险增加。显然是由于氨基酸取代改变了酶与细胞色素 P450 氧化还原酶的相互作用。艾瑟尔等人（1999） 研究了华法林剂量需求低的个体中 2 个变异等位基因的频率；参见122700。低剂量组的患者在华法林诱导治疗时更有可能出现困难，并且发生严重出血并发症的风险增加。
金等人（2004） 得出结论，与 CYP2C92 和 CYP2C93（601130.0001） 等位基因相关的编码区非同义多态性是影响英国白种人华法林剂量的主要 CYP2C9 相关因素。上游 CYP2C9 多态性似乎不是剂量需求的重要孤立决定因素。
在对 CYP2C92 和 CYP2C93（601130.0001） 等位基因研究的荟萃分析中，Sanderson 等人（2005） 发现携带这些等位基因的患者每日平均华法林剂量较低，出血风险较高。然而，李等人（2006）只能部分证实这一点。他们发现 VKORC1 基因（608547） 的多态性与华法林剂量需求密切相关。他们发现与所研究的 2 个 CYP2C9 多态性（CYP2C92 和 CYP2C93）均没有关联。在调整 VKORC11173 多态性后，CYP2C93 与平均华法林剂量显着相关（p = 0.05）。
罗斯等人（2010） 对来自 7 个地理区域的 963 名个体进行了 CYP2C92 和 CYP2C93 变体的基因分型。CYP2C9*2 等位基因主要局限于欧洲（2% 至 29%）、中东（11% 至 20%）和中/南亚人群（2% 至 16%），并且在其他人群（例如非洲）中大多不存在和中东。例外包括非洲东北班图人（4%）、东亚雅库特人（2%）和玛雅人（2%）。在加拿大的一个由 316 名欧洲、东亚和南亚血统个体组成的队列中也发现了类似的频率。
.0003 华法林敏感性
CYP2C9、LEU208VAL
CYP2C9（601130.0002） 的 arg144 至 cys 多态性与白种人受试者的华法林敏感性相关，但在中国人中非常罕见。梁等人（2001） 研究了 89 名接受华法林治疗的中国患者的 CYP2C9 多态性。他们发现外显子 4 和密码子 208 存在遗传多态性；大多数是 leu208-to-val 杂合子和 val208 纯合子。纯合 leu208 是白种人中常见的等位基因，但在该队列中并不常见。leu208 与 val 杂合的受试者或 val208 纯合的受试者似乎比携带纯合 leu208 的受试者具有较低的华法林剂量需求。作者指出，“在密码子 208 处，多态性等位基因以高频率存在，并且似乎具有较低的华法林剂量需求。”
