硒代半胱氨酸插入序列结合蛋白 2； SECISBP2

SECIS 结合蛋白 2；SBP2

HGNC 批准的基因符号：SECISBP2

细胞遗传学定位：9q22.2 基因组坐标（GRCh38）：9:89,318,500-89,367,117（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在真核生物中，将 UGA 密码子解码为硒代半胱氨酸（sec）需要在 mRNA 的 3-prime 非翻译区中插入 sec 插入序列（SECIS）。科普兰等人（2000）纯化了大鼠SECIS结合蛋白Sbp2，并获得了编码它的cDNA克隆。预测的 846 个氨基酸的 Sbp2 蛋白包含在核糖体蛋白中发现的推定 RNA 结合域和翻译终止的酵母抑制因子。大鼠组织的 Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到 4-和 3.5-kb 转录物。仅在睾丸中检测到 2.5 kb 的转录本。

Lescure 等人通过搜索 EST 数据库并筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库（2002）克隆了人类SBP2。推导的蛋白质含有854个氨基酸，预测分子量为95.5 kD。人和大鼠 SBP2 共享 2 个结构域，氨基酸一致性为 92% 和 95%；后一个结构域包含 RNA 结合结构域。域间部分具有 55% 的同一性，而人类和大鼠 SBP2 序列的其余部分具有 65% 的同一性。Northern 印迹分析检测到除睾丸外所有测试组织中 4 kb 转录物的低表达，睾丸中 SBP2 高度过表达。在睾丸中还检测到了 3 至 3.5 kb 的额外转录物。

▼ 基因功能

通过紫外线交联和免疫沉淀，Copeland 等人（2000）表明大鼠 Sbp2 在体外和体内都特异性结合硒蛋白 mRNA。他们开发了一种用于分析 sec 掺入的体外系统，其中硒蛋白 mRNA 的翻译既依赖于 Sbp2 又依赖于 SECIS 元件。裂解液中 Sbp2 的免疫耗竭消除了 sec 插入，当将重组 Sbp2 添加到反应中时，sec 插入又恢复了。这些结果表明，Sbp2 对于将 sec 共翻译插入到硒蛋白中至关重要。因此，Sbp2 的结合活性可能与防止 UGA/sec 密码子处的终止有关。

莱斯库尔等人（2002）表明，小鼠硒蛋白特异性延伸翻译因子 SelB（607695）可以刺激人 SBP2 与 SECIS RNA 的结合。

扎瓦茨基等人（2003）指出真核生物使用 2 个不同的因素来解码 UGA 秒密码子。第一个蛋白 SBP2 与 mRNA 3 引物非翻译区的 SECIS 元件结合，并招募第二个蛋白 SELB。通过共沉淀研究，他们确定小鼠 SelB 的 C 端 64 个氨基酸足以与小鼠 Sbp2 相互作用。这种相互作用需要硒代半胱氨酸-tRNA；如果没有它，这两个因素不会共沉淀。硒代半胱氨酸-tRNA 稳定了 SelB 的 C 端结构域。扎瓦茨基等人（2003）得出结论，耦合效应对于防止非生产性解码尝试至关重要，因此形成了有效的硒蛋白合成的基础。

▼ 分子遗传学

脱碘酶（DIO）是催化碘甲状腺原氨酸脱碘的硒酶，在甲状腺激素激活和失活中发挥重要作用。硒代半胱氨酸位于硒酶的活性中心，是适当的酶活性所必需的。杜米特雷斯库等人（2005）发现 SBP2 中的缺陷会产生与 DIO2（601413）活性降低相关的特定甲状腺表型（THMA1; 609698）。他们确定了一个同胞，其中 7 个同胞中有 3 个有甲状腺激素代谢异常的临床证据。他们的成纤维细胞显示 DIO2 酶活性降低，与 DIO2 基因座无关。杜米特雷斯库等人（2005）发现该家族受影响的成员在 SECISBP2 基因座上共享纯合单倍型。该基因 17 个外显子的测序鉴定出外显子 12 中的错义突变，导致 arg540 替换为 gln 氨基酸（607693.0001）。父母均为杂合子携带者。原生家庭是贝都因人后裔。杜米特雷斯库等人（2005）在具有相似表型的爱尔兰血统家族中鉴定出 SECISBP2 的复合杂合缺陷（参见 607693.0002）。他们指出，这两个家族中受影响的个体的甲状腺表型与同时靶向破坏 Dio1 和 Dio2 的小鼠相似，尽管它们在这两个位点上都没有缺陷。就像 Dumitrescu 等人描述的主题一样（2005），这些小鼠的血清 T4 和 TSH 浓度较高，T3 浓度较低，而 rT3 浓度显着升高。与 Dio2 基因敲除的雄性小鼠一样，它们在 3 至 8 周龄时生长延迟，让人想起两个家庭的先证者。由于 SECIS 结合蛋白（SBP2）对硒蛋白合成具有上位性，因此这些缺陷对硒蛋白具有普遍影响。SBP2 功能的不完全丧失被认为是导致相对温和的表型的原因。

Catli 等人对一名甲状腺激素代谢异常的 12.75 岁土耳其男孩进行了研究（2018）鉴定了 1 bp 插入（607693.0004）的纯合性，该插入与家族中的疾病分离。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Lescure 等人（2002）将 SBP2 基因定位到 9 号染色体。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 甲状腺激素代谢 1，
SECISBP2 异常，ARG540GLN

杜米特雷斯库等人（2005）研究了一个贝都因沙特家庭，其中 7 个兄弟姐妹中有 3 个具有与 DIO2（601413）活性降低相关的特定甲状腺表型（THMA1; 609698）。该沙特家族中受影响的个体在 SECISBP2 基因座上共享纯合单倍型，并被发现在 CpG 二核苷酸中携带 G 到 A 的转变，从而将密码子 540 从 CGG 更改为 CAG（R540Q）。父母均为杂合子携带者。

.0002 甲状腺激素代谢 1，异常
SECISBP2，LYS438TER

Dumitrescu 等人在一名甲状腺激素代谢异常的爱尔兰儿童（THMA1; 609698）中进行了研究（2005）发现 SECISBP2 基因突变的复合杂合性。先证者从其父亲那里继承了第 10 号外显子中的 A-T 颠换，导致 lys438-to-ter（K438X）替换。先证者的母亲将剪接位点突变（IVS8DS+29G-A）遗传给了先证者及其同父异母的妹妹。该突变创建了一个替代的供体剪接位点，产生了一个将 26 bp 合并到外显子 8 中的替代转录本。异常剪接的转录本占淋巴细胞中突变母体等位基因生成的转录本的 52%，并改变了阅读框以产生假定的截短蛋白质。

.0003 甲状腺激素代谢 1，
SECISBP2 异常，IVS8DS，GA，+29

讨论 Dumitrescu 等人在甲状腺激素代谢异常患者（THMA1; 609698）中以复合杂合状态发现的 SECISBP2 基因中的 IVS8+29G-A 突变（2005），参见 607693.0002。

.0004 甲状腺激素代谢 1，异常
SECISBP2，1-BP INS，800A

Catli 等人在一名患有甲状腺激素代谢异常（THMA1；609698）的 12.75 岁土耳其男孩中（2018）鉴定了 SECISBP2 基因中 1 bp 插入（c.800_801insA）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Lys267LysfsTer2）。他未受影响的父母和兄弟是该突变的杂合子。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示缺乏全长 SECISBP2 蛋白，并且 GPX1（138320）水平大大降低。与其他家庭成员相比，血清 GPX 活性也显着降低。此外，与对照组相比，先证者的血清 GPX3（138321）蛋白水平显着降低，其杂合父母和兄弟的血清 GPX3（138321）蛋白水平也明显降低。