早发性癫痫发作，伴有神经退行性病变和脑钙化; SENEBAC

有证据表明，伴有神经变性和脑钙化的早发性癫痫发作（SENERAC）是由染色体 3q29 上 NRROS 基因（615322）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有神经变性和脑钙化的早发性癫痫发作（SENEBAC）是一种常染色体隐性遗传性脑病，其特征是在出生后第一年出现难治性癫痫发作。受影响的个体在生命早期往往具有正常或轻度发育迟缓，但表现出与癫痫发作相关的显着且进行性的发育衰退。特征包括肌张力低下、周围痉挛、目光接触不良和失语。大多数需要管饲；可能会发生童年时期的死亡。脑成像显示脑萎缩、白质缺失和点状钙化，提示异常神经炎症（Smith 等人，2020 年和 Dong 等人，2020 年总结）。

▼ 临床特征

史密斯等人（2020）报道了来自 2 个不相关家庭的 3 名儿童患有类似的神经退行性疾病。在正常的早期发育后，所有患者在 14 至 18 个月内出现难治性癫痫发作，此后表现出运动技能退化，最终导致 3 岁时死亡。特征包括无法坐立、进行性痉挛（1 名患者）以及头围进行性下降。脑成像显示进行性脑萎缩、大脑和小脑白质弥漫性信号变化以及钙化。患者3的神经病理检查显示脑萎缩、皮质萎缩伴脑室扩大、胼胝体变薄、脑干萎缩、白质萎缩伴囊性变。组织学研究显示神经元丢失、反应性神经胶质增生、泡沫状巨噬细胞在血管周围分布的弥漫性和广泛的异常积累。这些泡沫细胞与 CD68（153634）、MCH II 类分子和 p22-phox（CYBA; 608508）发生免疫反应，但不与 NRROS 发生免疫反应。与对照组相比，白质中的 MBP（159430）表达也有所减少。

董等人（2020）报道了来自 4 个无关家庭的 6 名儿童患有 SENEBAC。患者年龄在20个月至9岁之间；3人在2至4年内死亡。所有人都在生命早期出现低渗，但只有一些表现出整体发育迟缓。所有患者都在出生后第一年出现癫痫发作，此后表现出显着且快速的发育衰退。癫痫发作类型多种多样，包括发热性、婴儿痉挛性、局灶性、强直性、复杂部分性、强直阵挛性和肌阵挛性癫痫发作。癫痫发作每天发生频率很高，并且药物治疗无效。所有需要的管饲；大多数人有反复误吸的情况，有些需要气管切开术。5 名患者出现外周张力亢进，伴有明显的痉挛和反射亢进；其他特征包括视觉注意力不集中、头部控制能力差、缺乏语言、和无法行走。脑部成像显示所有患者均出现明显的脑萎缩和髓鞘形成延迟，并且在进行连续成像的患者中，结果呈进展性。大约一半的患者还存在胼胝体发育不全。3例CT扫描均显示脑室周围和皮质下白质点状钙化。两个家庭都有着显着的历史，其中有几个孩子因类似的神经退行性疾病而早逝。

▼ 遗传

Smith 等人报告的 SENEBAC 在家庭中的遗传模式（2020）和Dong等人（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Smith 等人在来自 2 个不相关家庭（F1442 和 F2382）的 3 名 SENEBAC 患者中（2020）鉴定了 NRROS 基因中的纯合无义突变或移码突变（615322.0001, 615322.0002），预计会导致蛋白质截短和功能丧失。通过外显子组测序发现的突变在两个家族中都与疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

在来自 4 个无关家族的 6 名 SENEBAC 患者中，Dong 等人（2020）鉴定了 NRROS 基因的纯合或复合杂合突变（615322.0003-615322.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。gnomAD 数据库中不存在任何内容。来自 3 个家庭的 5 名患者携带纯合移码突变，1 名患者（家庭 4）为移码突变和错义变异的复合杂合子。对最后一个外显子（外显子 3）中发生的 2 个移码突变（615322.0003 和 615322.0004）进行的体外功能表达研究表明，两种突变截短蛋白均在转染的 HEK293 细胞中表达并正确定位于 ER。它们与潜在的 TGFB1（190180）相互作用，类似于野生型，尽管突变蛋白在细胞中形成聚集体，而野生型 NRROS 却没有。流式细胞术分析表明，与野生型相比，转染突变的细胞表面的 TGFB1 减少，表明潜在 TGFB1 折叠不当或细胞内隔离；这些缺陷可以通过表达野生型 NRROS 来弥补。研究结果与功能丧失一致。董等人（2020）假设 NRROS 突变损害了将潜在 TGFB1 锚定在细胞表面的能力，而这是激活 TGFB1 信号传导所必需的。这种破坏可能会由于 TGFB1 抑制活性的丧失而导致小胶质细胞活化不受控制，从而导致炎症反应紊乱的下游效应，导致异常的神经炎症和神经元细胞死亡。

▼ 动物模型

黄等人（2017）发现 Nrros-null 小鼠在 6 至 8 周龄左右出现进行性神经退行性变。特征包括震颤、步态不稳定、驼背姿势，最终导致后肢瘫痪和尿失禁。大多数在 6 个月大时死亡。尽管存在非实质血管周围巨噬细胞样细胞的异常积累和星形胶质细胞增生的证据，但脑部尸检并未显示炎症浸润。野生型小鼠 CNS 的免疫染色显示 Nrros 主要定位于小胶质细胞和 CNS 巨噬细胞中。进一步详细的研究表明，Nrros 对于产前和早期发育大脑中小胶质细胞的早期发育和稳态维持很重要。