痉挛性截瘫 79B，常染色体隐性遗传； SPG79B

神经变性伴视神经萎缩，儿童期发病；NDGOA

有证据表明常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 79B（SPG79B）是由染色体 4p13 上 UCHL1 基因（191342）的纯合或复合杂合突变引起。

UCHL1基因杂合突变也可引起常染色体显性SPG79A（620221），通常表现出相似的特征，但发病较晚。

▼ 说明

痉挛性截瘫-79B（SPG79B）是一种常染色体隐性遗传进行性神经系统疾病，其特征是在生命的最初十年内出现痉挛性截瘫和视神经萎缩。其他特征各不相同，但可能包括周围神经病变、小脑共济失调和认知障碍（Rydning 等人，2017 年总结）。

有关常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫遗传异质性的讨论，请参阅 SPG5A（270800）。

▼ 临床特征

Nyberg-Hansen 和 Refsum（1972）报道了 2 个兄弟，他们的父母都是无血缘关系的挪威人，他们在儿童早期出现进行性下肢和上肢痉挛，随后在 10 岁时出现进行性视力衰竭、近视和视神经萎缩。特征包括反射亢进、踝阵挛、足底伸肌反应和上肢意向性震颤。一名患者患有扁平足和鸡胸，另一名患者患有高弓足。一位姐姐也受到了类似的影响。雷丁等人（2017）报告了这个家庭的后续行动。兄弟俩在 55 岁时开始坐轮椅。62 岁时，他们出现明显的痉挛，下肢所有关节挛缩，下肢四肢瘫痪最明显，全身性肌束颤动，凝视引起的水平眼球震颤，浅表和背侧眼球震颤减少。列敏感性。他们的妹妹表现出迟发性小脑共济失调的迹象，但没有痉挛。她还患有眼球震颤、眼跳紊乱、面部肌抽搐和感觉减退。兄弟俩的电生理学研究显示，他们患有轴突感觉运动神经病。所有患者的脑部影像学检查均显示视神经萎缩；兄弟中只有 1 人患有轻度小脑萎缩。所有患者的认知功能均正常。

比尔古瓦尔等人（2013）报道了一个土耳其近亲家庭，其中 6 名同胞中有 3 人患有神经退行性疾病，并在儿童早期发病。受影响的儿童早期发育正常，但在 5 岁左右出现进行性视力丧失。儿童期体格检查显示视神经萎缩、眼球震颤、小脑性共济失调、下肢痉挛并伴有反射亢进和足底伸肌反应。2 名接受检查的患者智商轻度下降（71 和 74）。一名患者癫痫发作，脑电图显示峰值活动为 3.5 至 4 Hz。年轻时，患者失明，患有小脑性共济失调，在没有帮助的情况下无法站立、眼球震颤、颤抖、痉挛，以及由于背柱功能障碍而导致振动和位置感下降。神经传导速度正常，但肌肉显示肌颤活动。一名患者患有肌强直。眼科检查显示视神经萎缩，视觉诱发电位降低，视网膜电图正常。脑成像显示大脑和小脑萎缩。

▼ 遗传

Bilguvar 等人报道的 SPG79B 在该家族中的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

3 个兄弟姐妹，由土耳其近亲父母所生，SPG79B、Bilguvar 等人（2013）鉴定了 UCHL1 基因中的纯合错义突变（E7A; 191342.0003）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。大肠杆菌体外功能表达研究表明，与野生型相比，E7A 突变蛋白与泛素的结合减少，水解酶活性显着降低（小于 10%）。临床特征类似于 Uchl1 缺失小鼠的临床特征（Yamazaki et al., 1988）。比尔古瓦尔等人（2013）指出，父母双方都没有帕金森病的证据，因为他们的突变都是杂合的。研究结果表明 UCHL1 在维持神经系统完整性中的重要性。

Rydning 等人有 3 个同胞兄弟姐妹，其中包括一对同卵双胞胎兄弟，其父母均无血缘关系，来自挪威，患有 SPG79B（2017）鉴定了 UCHL1 基因中的复合杂合错义突变：R178Q（191342.0004）和 A216D（191342.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，与对照相比，R178Q 突变导致酶活性增加 4 倍。A216D 突变的表达导致产生包涵体，其中可能含有错误折叠的聚集蛋白，因此无法对该突变体进行活性测定。患者成纤维细胞的 UCHL1 蛋白水平降低，约为对照的 25% 至 35%，并且仅由R178Q突变体组成；在患者细胞中未检测到 A216D 突变蛋白，表明它已被降解。雷丁等人（2017）指出患者没有认知功能障碍，并推测不溶性 A216D 蛋白导致 UCHL1 功能降低并导致神经退行性变，而 R178Q 酶活性的增加可以补偿甚至保护认知功能。

▼ 动物模型

纤细轴突营养不良（gad）小鼠是一种常染色体隐性突变体，在幼年时表现出感觉共济失调，随后出现运动共济失调（Yamazaki et al., 1988）。在病理学上，突变体的特征是“死亡”型轴突变性和神经末梢球状体的形成。人类的病理观察表明，大脑衰老和神经退行性疾病与泛素化蛋白缀合物的逐渐积累有关。在 gad 小鼠中，β-淀粉样蛋白和泛素阳性沉积物的积累沿着感觉和运动神经系统逆行发生。苏等人。Saigoh 等（1995）表明 gad 突变位于小鼠 5 号染色体上（1999）发现gad突变是由包括Uchl1基因的外显子7和8在内的框内缺失引起的，编码在神经系统和睾丸中选择性表达的泛素羧基末端水解酶。gad 等位基因编码一种截短的 Uchl1 蛋白，该蛋白缺少包含催化残基的 42 个氨基酸片段。由于这种蛋白质被认为通过产生游离单体泛素来刺激蛋白质降解，因此 gad 突变似乎会影响蛋白质周转。研究结果表明，泛素系统功能的改变直接导致神经退行性变。gad 小鼠为研究人类神经退行性疾病提供了一个有用的模型。由于这种蛋白质被认为通过产生游离单体泛素来刺激蛋白质降解，因此 gad 突变似乎会影响蛋白质周转。研究结果表明，泛素系统功能的改变直接导致神经退行性变。gad 小鼠为研究人类神经退行性疾病提供了一个有用的模型。由于这种蛋白质被认为通过产生游离单体泛素来刺激蛋白质降解，因此 gad 突变似乎会影响蛋白质周转。研究结果表明，泛素系统功能的改变直接导致神经退行性变。gad 小鼠为研究人类神经退行性疾病提供了一个有用的模型。