角膜营养不良，后多形性，4； PPCD4

有证据表明后部多形性角膜营养不良 4（PPCD4） 是由染色体 8q22 上 GRHL2 基因（608576） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

PPCD4 的特征是不规则的后角膜表面，偶尔有不同大小和形状的混浊。 存在家庭间和家庭内以及个体内的变异性。 症状包括角膜水肿导致的视力模糊、视力下降、继发性青光眼和斜视； 一些受影响的人没有症状。 极少数患者因眼睛疼痛而接受眼球摘除术（Liskova et al., 2018）。

有关 PPCD 遗传异质性的讨论，请参阅 122000。

▼ 临床特征

利斯科娃等人（2018） 描述了 4 个捷克家庭（C15、C23、C26 和 C33）和 2 个英国家庭（B4 和 B5）患有 PPCD 和 GRLH2 基因突变（参见分子遗传学），并指出家庭间和家庭内都存在变异 。 捷克家族中的 27 名受影响个体中的大多数都携带相同的突变，呈现出典型的 PPCD 角膜体征，角膜后表面不规则，偶尔有不同大小和形状的混浊，临床上描述为带状或地理性或水泡性病变。 其他特征包括由于角膜水肿导致的视力模糊、非进行性视力下降、继发性青光眼和斜视。 两名患者因失明疼痛而接受了眼球摘除术，9 名患者没有症状。 镜面显微镜和谱域光学相干断层扫描记录了内皮细胞密度降低，形态正常和异常，以及角膜后表面不规则。 通过光学显微镜检查全层角膜样本，发现角膜水肿，内皮细胞大小和形状以及细胞的局灶多层变化。 在英国B5家族中，先证者患有明显不对称的疾病，弥漫性地理性内皮细胞变化仅限于左眼，还表现出弱视和失代偿性外斜视，并且与右眼相比，内皮细胞密度显着降低。 她受影响的兄弟双侧内皮细胞计数较低，但细胞形态无变化，并在角膜周边表现出大量哈萨尔-亨利小体。 受 PPCD 影响的个体均未报告听力损失或外胚层发育不良综合征的其他特征（ECTDS; 616029）。

▼ 遗传

Liskova 等人报道了 PPCD4 在 3 个家族（C15、C23 和 C26）中的遗传模式（2018）与常染色体显性遗传一致。 在他们报告的另一个具有 PPCD4 的家系（C33）中，GRHL2 基因的杂合突变被证明是从头发生的。

▼ 测绘

利斯科娃等人（2018） 对一个捷克大家族（C15） 分离常染色体显性 PPCD 的 9 个受影响成员和 7 个未受影响成员进行了基因分型，并确定了 8 号染色体上的单个位点（chr8:100,821,039-119,725,923; GRCh38），跨越 8q22.3-q24.12， 最大对数值为 4.38。 重组事件将 PPCD4 基因座精炼为 chr8:101,411,163-109,214,442。

▼ 分子遗传学

在一个捷克大家族（C15） 中，PPCD 对应到染色体 8q22.3-q24.12，Liskova 等人（2018） 进行了全基因组测序，并鉴定了 GRHL2 基因（608576.0005） 内含子 1 内二价组蛋白修饰位点突变的杂合性，该突变与疾病分离。 对未解决的 PPCD 病例中的 GRHL2 调控区进行针对性筛查，发现了另外 3 个具有相同突变的捷克家族，其中 2 个（C23 和 C26）与 C15 家族共享单倍型，表明该变异来自共同的祖先。 在第四个家族（C33）中，该变异被证明是从头出现的。 对 19 个未解决的 PPCD 先证者的 GRHL2 区域进行筛选，发现 2 个不相关的英国家族 B4 和 B5 的内含子 1 中存在 2 个不同的杂合 1-bp 缺失（参见例如 608576.0006）。 这些突变随疾病而分离，并且在公共变异数据库中未发现。 功能分析表明，与野生型GRLH2相比，突变体显着增加了内含子1调控区的启动子活性。

▼ 发病机制

利斯科娃等人（2018） 指出，PPCD 相关突变驱动角膜内皮细胞通过间充质到上皮转化（MET） 途径转化为上皮样细胞，表现为分层和不规则形状的细胞。 作者得出的结论是，MET 是一种会聚的发病机制，导致中间蜂窝状态和内皮屏障功能障碍以及 PPCD 疾病。