贝克尔型肌营养不良症; BMD

贝克尔肌营养不良症
肌营养不良症，假性肥厚进行性，贝克尔型

贝克尔肌营养不良症（BMD）与杜氏肌营养不良症（DMD; 310200）一样，是由染色体 Xp21 上编码肌营养不良蛋白（DMD; 300377）的基因突变引起的。

▼ 说明

以Becker为名的肌营养不良症在肌肉萎缩和无力的分布上与杜氏肌营养不良症相似，主要是近端肌营养不良，但病程更为良性，发病年龄在12岁左右；有些患者直到晚年才出现症状。从青春期开始，行走能力的丧失也有所不同，死亡通常在四五岁。在某些情况下，如杜氏肌营养不良症，存在一定程度的精神障碍（Emery，2002）。

与 DMD 一样，大约 5% 到 10% 的这种 X 连锁疾病的女性携带者表现出肌肉无力，并且小腿经常增大，即所谓的显性杂合子。这种弱点往往是不对称的；它可以在童年时期形成，也可以在成年后才变得明显，并且可以缓慢进展或保持静止。由于无力本质上是近端无力，因此与肢带型肌营养不良症的鉴别对于遗传咨询至关重要。在 DMD 和 BMD 中，女性携带者可能会在没有明显无力的情况下患上扩张型心肌病（Grain 等，2001）。

▼ 临床特征

Bush 和 Dubowitz（1991）描述了患有贝克尔肌营养不良症的儿童全身麻醉并发致命的横纹肌溶解症。Bushby 等人描述了劳力性痉挛和可能的肌红蛋白尿（1991）一位患有非典型贝克尔肌营养不良症的患者（参见 300377.0002）。米内蒂等人（1993）描述了两个无关的 9 岁男孩患有运动引起的痉挛和与肌酸激酶血清水平升高相关的肌红蛋白尿。1 名患者的抗肌营养不良蛋白基因 DNA 分析未提供任何信息；另一方面，它揭示了包含外显子 3-6 的框内删除。戈斯佩等人（1989）和 Doriguzzi 等人（1993）还将运动不耐受和复发性肌红蛋白尿描述为 BMD 的唯一表现。

短笛等人（1994）描述了一名 32 岁男性，他因终末期扩张型心肌病接受了心脏移植，在接受环孢素和辛伐他汀免疫抑制治疗时，血清肌酸激酶水平逐渐升高。修改后的家族史导致怀疑 X 连锁遗传性肌病，肌肉活检结果证实了这一点。分子遗传学研究表明 DMD 基因座上存在跨越外显子 45-47 的缺失。

藤井等人（2009）报道了他们认为是首例真正的贝克尔肌营养不良症病例，该病例是由近亲父母出生的日本女孩造成的。她 14 岁时就诊，有 7 年运动不耐受史，伴有肌痛、大腿肌肉肿胀和与肌红蛋白尿一致的红棕色尿液。实验室研究显示血清肌酸激酶和尿液中的肌红蛋白增加，但没有心脏异常。她临床上未受影响的父亲血清肌酸激酶和尿肌红蛋白轻度升高，而她临床上未受影响的母亲没有任何症状。先证者的骨骼肌活检显示轻度营养不良变化和微弱的肌营养不良蛋白染色，与贝克型肌营养不良症一致。分子遗传学分析发现 DMD 基因的外显子 45 至 55 纯合缺失，预测 593 个残基的框内缺失。每个亲本对于缺失都是杂合的。一些男性有心脏病家族史。

▼ 其他特点

扎茨等人（1993）描述了一个具有启发性的谱系，其中 5 名 BMD 成年患者中有 4 名同时患有精神分裂症或相关谱系障碍。他们考虑了 2 个替代假设：Xp21 处存在精神疾病的易感基因座；或者这些精神疾病可能是由大脑中肌营养不良蛋白基因表达异常引起的。

巴多尼等人（1999）研究了 24 名 BMD 患者。24 人中有 6 人（25%）存在精神发育迟滞（定义为总智商低于或等于 75）。整个 BMD 组的平均 FIQ 水平为 88.2。所有 FIQ 大于 75 的患者 Dp140 调控序列均未出现缺失。在 6 名智障患者中，有 5 名发现了包括 Dp140 调节区在内的缺失。该研究提供的证据表明，Dp140 的缺失可能决定 BMD 患者认知障碍的发生。莫伊扎德等人（1998）此前曾强调过 Dp140 对杜氏肌营养不良症患者智力迟钝的重要性，但 BMD 中缺乏全长肌营养不良蛋白转录本，使得理解每种单一亚型的功能作用变得更加困难。

▼ 遗传

Becker（1957）报道的大家族中的几位受影响的男性已经生育了孩子，由此产生的谱系模式与 X 连锁遗传一致。其他人也描述了这样的家庭。Duchenne 型等位性被认为是可能的，并在 20 世纪 80 年代通过分子遗传学研究得到证实（X 连锁迟发性肌营养不良症有不止一种形式；Emery-Dreifuss 肌营养不良症（310300）是另一种主要形式。它是由 Xq28 上的突变决定的，该突变破坏了编码 emerin（300384）的基因.）

▼ 测绘

金斯顿等人（1983, 1984）发现 BMD 与克隆序列 L1.28（由洛杉矶第七届人类基因图谱研讨会命名为 DXS7；D = DNA，X = X 染色体，S = 片段，7 = 描绘序列）的连锁。估计该间隔约为16 cM，这也是DXS7和DMD之间的近似间隔。DXS7位于Xp11.0和Xp11.3之间。因此，这两种形式的 X 连锁肌营养不良症似乎是等位基因的，在具有 X 常染色体易位的女性中发现的严重和轻度疾病（杜氏和贝克尔，如果你愿意的话）也支持了这种可能性。与其他人的报道相反，金斯顿等人（1984）没有发现 BMD 与色盲有联系的证据；Xg 也显示没有关联。

龙库齐等人（1985）使用 10 个 X 连锁 DNA 多态性（5 个在 Xp 上，5 个在 Xq 上）来绘制 2 个谱系中的 Becker 基因座。他们缩小了 Xp 的位置。他们指出，通过体细胞杂交，可以确定重组染色体的构成和连锁相，例如，在外祖父不存在的情况下。他们认为，这种方法可能对罕见的 X 连锁疾病（如 Lowe 综合征和 Hunter 综合征）特别有用，重组 X 染色体应作为成纤维细胞或淋巴母细胞保存在细胞储存库中，并且该方法在常染色体作图中也很有用。布朗等人（1985）和法达等人（1985）还通过与 RFLP 的联系将 BMD 分配给 Xp。

▼ 诊断

Grimm（1984）评论了遗传咨询中由于难以区分较轻的贝克尔肌营养不良症和常染色体隐性肢带肌营养不良症而产生的问题。患有后一种疾病的男性的女儿几乎没有患病儿童的风险，而患有贝克型肌营养不良症的男性的女儿的一半儿子预计会受到影响。

▼ 群体遗传学

Nigro 等人在意大利南部坎帕尼亚地区进行了一项为期 12 年的前瞻性研究（1983）发现每 100,000 名男性活产婴儿中 DMD 的发病率为 21.7 例，BMD 的发病率为每 100,000 例 3.2 例。后者可能会被低估，因为其严重程度较轻，但肯定不足以解释 DMD 发病率的七分之一。DMD患者中，38.5%为家族性；BMD 病例的 50%。

莫斯塔乔洛等人（1987）提供了贝克尔型和杜氏型肌营养不良症的发病率和患病率的人口数据以及每种肌营养不良症的估计突变率。

▼ 分子遗传学

摩纳哥等人（1988）对 DMD 和 BMD 之间的表型差异提供了解释：虽然两种疾病形式中似乎存在基因座缺失大小的根本差异，但 DMD 中的缺失引起移码，而 BMD 中的缺失则不会。这一发现与以下事实相一致：大多数 DMD 患者的肌肉中没有肌营养不良蛋白，而 BMD 患者的肌营养不良蛋白却异常短（或者，在 1 例中，异常长）。据推测，BMD 中形成的抗肌营养不良蛋白具有部分功能。

英格兰等人（1990）证明，一个因 BMD 非常轻微而隔离的家庭（一名受影响的成员在 61 岁时仍能活动）存在突变，该突变去除了包含 5,106 bp 编码序列（几乎一半编码信息）的抗肌营养不良蛋白基因的中心部分。对其中一名患者的肌肉进行的免疫学分析表明，突变导致了正确定位于肌肉细胞中的截短多肽的产生。使用抗肌营养不良蛋白分子中心部分的抗体进行免疫染色，结果肌肉膜没有染色；使用针对 N 端和 C 端部分的抗体进行免疫染色确实产生了肌肉膜染色。

诺曼等人（1990）在 58 个不同的 BMD 家族中，有 41 个（71%）发现抗肌营养不良蛋白基因缺失。在这些家族中的 34 个（83%）中，缺失是从靠近基因中心的同一个内含子开始的。诺登舍尔德等人（1990）描述了两兄弟在 DMD 基因中部的单个外显子上具有相同的遗传缺失。一名兄弟在 11 岁时被诊断出患有贝克尔肌营养不良症，而哥哥在 18 岁时病情正常。似乎还有一些其他因素促使弟弟患上这种疾病。在英格兰等人报道的家庭中（1990），BMD 表型与当时报道的最大的基因内缺失有关，涵盖了该基因的 46%。帕索斯-布埃诺等人（1994）报道了一名 37 岁的轻度表型 BMD 患者存在更大的缺失，涉及外显子 13 至 48。该缺失相当于编码区的 50%。这一观察结果对基于小基因的基因治疗具有重要意义，因为它证实了高达 66% 的杆状结构域的缺失与轻度表型相容。

Beggs 等人希望揭示 BMD 患者极端变异性的分子基础（1991）将 68 名可检测到异常肌营养不良蛋白患者的 DNA 和蛋白质数据进行了关联。他们发现了临床表现差异的证据，具体取决于框内删除是否删除了氨基末端、杆结构域的近端部分或远端区域。然而，他们还表明，具有相似框内缺失甚至相似蛋白质水平的患者可能具有显着不同的临床表现，这表明表观遗传和环境因素在确定患者疾病的严重程度方面发挥着重要作用。86% 的 BMD 患者的肌营养不良蛋白大小发生改变，发现了缺失或重复，并且观察到的肌营养不良蛋白的大小与基于 DNA 数据的预测非常吻合。氨基末端结构域 I 内的缺失往往会导致肌营养不良蛋白水平降低和更严重的表型。中央杆结构域缺失或重复的患者的表型变化更大。根据临床表现的差异，该区域可分为 3 个部分。外显子 45 至 53 周围的缺失最为常见，通常会导致典型的 BMD。该结构域近端部分的缺失或重复往往会导致严重的痉挛和肌痛。该区域中部的缺失导致了非常温和的表型；唯一发现的此类患者的血清肌酸磷酸激酶水平升高是他的唯一表现。氨基末端结构域 I 内的缺失往往会导致肌营养不良蛋白水平降低和更严重的表型。中央杆结构域缺失或重复的患者的表型变化更大。根据临床表现的差异，该区域可分为 3 个部分。外显子 45 至 53 周围的缺失最为常见，通常会导致典型的 BMD。该结构域近端部分的缺失或重复往往会导致严重的痉挛和肌痛。该区域中部的缺失导致了非常温和的表型；唯一发现的此类患者的血清肌酸磷酸激酶水平升高是他的唯一表现。氨基末端结构域 I 内的缺失往往会导致肌营养不良蛋白水平降低和更严重的表型。中央杆结构域缺失或重复的患者的表型变化更大。根据临床表现的差异，该区域可分为 3 个部分。外显子 45 至 53 周围的缺失最为常见，通常会导致典型的 BMD。该结构域近端部分的缺失或重复往往会导致严重的痉挛和肌痛。该区域中部的缺失导致了非常温和的表型；唯一发现的此类患者的血清肌酸磷酸激酶水平升高是他的唯一表现。根据临床表现的差异，该区域可分为 3 个部分。外显子 45 至 53 周围的缺失最为常见，通常会导致典型的 BMD。该结构域近端部分的缺失或重复往往会导致严重的痉挛和肌痛。该区域中部的缺失导致了非常温和的表型；唯一发现的此类患者的血清肌酸磷酸激酶水平升高是他的唯一表现。根据临床表现的差异，该区域可分为 3 个部分。外显子 45 至 53 周围的缺失最为常见，通常会导致典型的 BMD。该结构域近端部分的缺失或重复往往会导致严重的痉挛和肌痛。该区域中部的缺失导致了非常温和的表型；唯一发现的此类患者的血清肌酸磷酸激酶水平升高是他的唯一表现。该区域中部的缺失导致了非常温和的表型；唯一发现的此类患者的血清肌酸磷酸激酶水平升高是他的唯一表现。该区域中部的缺失导致了非常温和的表型；唯一发现的此类患者的血清肌酸磷酸激酶水平升高是他的唯一表现。

松村等人（1994）研究了贝克尔型肌营养不良症患者以及去除了大部分肌营养不良蛋白杆结构域的非常大的缺失。这些患者的 DAG 和 DAP 略有减少。在 2 名缺失延伸至 NH2 末端结构域的患者中，DAG 和 DAP 的免疫染色进一步减少，男孩的表型更严重。有川平泽等人（1995）在一名患有严重肌营养不良症的男孩身上发现了一种极短的肌营养不良蛋白，这种蛋白是由大量缺失产生的。N 末端的整个肌节蛋白结合位点缺失，尽管该蛋白被预测具有肌营养不良蛋白相关糖蛋白的推定结合位点，并且仍然可以与肌膜结合。

Yagi 等人在一名患有无症状肌营养不良症的 12 岁男孩中，他的血清肌酸激酶水平持续较高，肌电图显示特征性肌源性模式（2003）在淋巴细胞和肌肉 mRNA 中观察到 DMD 基因的外显子 2 和 3 之间有 132 bp 的插入。对插入序列两侧的区域进行测序揭示了内含子 2（300377.0083）中的点突变，该突变为剪接受体位点创建了 AG 二核苷酸共有序列，预计会产生新的外显子结构，然后将其整合到肌营养不良蛋白 mRNA 中。八木等人（2003）指出，通过单核苷酸变化产生剪接受体位点并导致额外的外显子结构是人类疾病中的一种新的分子机制。

大约 80% 的 Becker 患者的肌营养不良蛋白基因存在缺失，其中大部分对应于精确的多个密码子，从而产生一些序列改变的部分功能性肌营养不良蛋白。塔弗里·吉罗等人（2005）报道了 5 名贝克尔肌营养不良症患者的 DMD 基因中有 5 个剪接位点突变。在 2 例中，较温和的表型是由于外显子跳跃导致框内删除所致。在另外 2 例中，内含子突变导致复杂的剪接变化，但有一些残留的正常转录本。最后一个案例导致转录本被截短，仅缺失了蛋白质 C 末端的一部分，表明该区域对于肌营养不良蛋白功能并不重要。塔弗里·吉罗等人。

塔弗里·吉罗等人（2009）描述了法国 DMD 基因突变数据库，其中包括 2,411 个条目，其中包含在 2,046 名男性患者和 38 名表达女性患者中发现的 2,084 个孤立突变事件。这相当于法国每百万人中 39 人被基因诊断为“肌营养不良症”的估计频率。数据库中的突变包括1,404个大缺失、215个大重复和465个小重排，其中39.8%是无义突变。大约 24% 的突变是从头发生的。研究发现，法国 BMD 的真实发生率几乎是 DMD 的一半（43%）。

▼ 历史

Zellweger 和 Hanson（1967）对贝克型肌营养不良症的报告进行了回顾，他们还报告了一个有许多男性患病的家庭。