C 型凝集素结构域家族 7，成员 A； CLEC7A

凝集素，C 型，超级家族成员 12；CLECSF12
DECTIN 1
DECTIN1
β-葡聚糖受体；BGR

HGNC 批准的基因符号：CLEC7A

细胞遗传学位置：12p13.2 基因组坐标（GRCh38）：12:10,116,777-10,130,304（来自 NCBI）

▼ 说明

Dectin-1，也称为 CLEC7A，是一种由骨髓吞噬细胞（巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞）表达的模式识别受体，可检测真菌细胞壁中的 β-葡聚糖并触发直接的细胞抗菌活性，包括吞噬作用和活性氧的产生种（Goodridge 等人的总结，2011）。

▼ 克隆与表达

横田等人（2001）使用从树突状细胞分离的 mRNA 的简并 PCR 扩增以及随后的 cDNA 克隆，克隆了人类 dectin-1。人类dectin-1基因编码247个氨基酸的多肽，比小鼠蛋白质长3个氨基酸。Dectin-1 具有一个 N 端胞质结构域，随后是一个跨膜结构域和一个 C 端胞外结构域。胞质结构域包含ITAM，胞外结构域包含颈结构域和C型凝集素样结构域折叠。人 dectin-1 mRNA 主要在外周血白细胞中表达，并优先在树突状细胞中表达。mRNA 编码 33 kD 糖蛋白。在人表皮中，该蛋白质由朗格汉斯细胞选择性表达，朗格汉斯细胞是树突状细胞的表皮亚群。dectin-1 RNA 的截短形式编码几乎缺少整个颈部结构域的多肽，而该结构域是配体可接近碳水化合物识别结构域所必需的。截短的dectin是通过选择性剪接产生的。

通过对人外周血白细胞 cDNA 文库进行 PCR，Willment 等人（2001）克隆了 CLEC7A 的 2 个主要剪接变体和 6 个次要剪接变体，他们将其称为 BGR。2 个主要变体 BGRA 和 BGRB 编码与 Yokota 等人报道的截短和全长 dectin-1 蛋白相对应的亚型（2001），分别。Northern 印迹分析显示 4.2-和 2.4-kb BGR 转录物广泛表达。在脾脏和外周血白细胞中表达最高，在脑和骨骼肌中检测不到。

▼ 基因结构

赫尔曼兹·法尔肯等人（2001）描述了dectin-1和2选择性剪接形式的基因结构。全长 dectin-1 由 6 个外显子编码。dectin-1b 变体是由于删除了外显子 3 而没有破坏已建立的开放解读码组，而 dectin-1c 变体是由于删除了外显子 3 和 5，移动了外显子 4-6 连接处的既定框架并导致过早终止密码子。

▼ 测绘

通过 FISH，Yokota 等人（2001）将 dectin-1 基因定位到染色体 12p13.2-p12.3，靠近自然杀伤基因复合体，其中包含编码自然杀伤细胞表达的 II 型凝集素受体的基因（例如 161555）。赫尔曼兹·法尔肯等人（2001）发现dectin-1 基因位于自然杀伤基因复合体中的12p13.2-p12.3 上，位于OLR1（602601）和CD94（602894）之间。

▼ 基因功能

Brown 和 Gordon（2001）将 dectin-1 鉴定为存在于巨噬细胞上的 β-葡聚糖受体。与报道的树突状细胞特异性相反（Yokota等人（2001），Brown和Gordon（2001））发现dectin-1在所检查的每个巨噬细胞群中都有表达，并且在比以前报道的更多的组织中表达，最高表达为在肝脏、肺和胸腺中。Brown 和 Gordon（2001）发现 dectin-1 是一种模式识别受体，可以识别来自真菌和植物的多种 β-1,3-连接和 β-1,6-连接葡聚糖。Dectin-1 不能识别具有不同键的单糖或碳水化合物。海带多糖和磷酸葡聚糖（一种结构明确的免疫活性β-葡聚糖）是最有效的抑制剂；两者都与单核细胞和巨噬细胞上的β-葡聚糖受体结合。可溶性重组dectin-1刺激T淋巴细胞的增殖（Ariizumi等人（2000））。在全细胞结合测定中，T 细胞与表达 dectin-1 的 NIH 3T3 细胞的结合不受 β-葡聚糖的抑制。因此，Brown 和 Gordon（2001）得出结论，dectin-1 有 2 个配体结合位点：一个识别 T 细胞上的内源配体，另一个识别外源碳水化合物。

威尔门特等人（2001）发现 BGR 的两种主要亚型均与表达 β-葡聚糖的酵母聚糖和真菌结合。

布朗等人（2003）发现 dectin-1 的 β-葡聚糖抑制剂可抑制用酵母聚糖刺激的巨噬细胞释放 TNF（191160），该巨噬细胞使用 dectin-1 作为受体。dectin-1 的存在增强了 TNF 对使用 CR3 作为受体的调理酵母聚糖的反应。来自 Tlr2（603028）缺陷小鼠的单核细胞无法响应酵母聚糖产生 Tnf。共聚焦显微镜显示 TLR2、dectin-1 和酵母聚糖在细胞表面共定位。突变分析证实，TNF 的产生需要 dectin-1 胞质尾部和功能性免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）。布朗等人（2003）得出的结论是，除了 TLR 之外，还需要病原体特异性受体来产生针对病原体的促炎反应。

格罗斯等人（2006）确定 CARD9（607212）是 dectin-1 信号转导的关键传感器。虽然 CARD9 对于 TLR/MYD88（602170）诱导的反应是可有可无的，但它控制着 dectin-1 介导的骨髓细胞激活、细胞因子产生和先天抗真菌免疫。CARD9 与 BCL10（603517）偶联，并调节 BCL10-MALT1（604860）介导的由酵母聚糖（zymosan）诱导的 NFKB（参见 164011）激活，酵母聚糖是一种主要的酵母细胞壁成分，其主要哺乳动物模式识别受体（PRR）是 dectin-1。然而，对于使用 CARMA1（607210）作为 BCL10-MALT1 连接的抗原受体信号转导来说，CARD9 是可有可无的。因此，格罗斯等人。

Dectin-1E 是 dectin-1 的一种次要亚型，缺乏 dectin-1A 的部分细胞质结构域、跨膜区域和茎。Xie 等人使用免疫荧光分析（2006）表明dectin-1E不被分泌并且主要存在于转染的人胚胎肾细胞的细胞质中。酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析表明，dectin-1E 结合 RANBPM（RANBP9；603854），并且 RANBPM 的 SPRY 结构域足以进行相互作用。

Manicassamy 等人使用流式细胞术、荧光显微镜和 RT-PCR 分析来自野生型或 Tlr2 -/- 小鼠的小鼠脾树突状细胞（2009）表明 Tlr2 和 dectin-1 都能识别微生物刺激物酵母聚糖，但它们刺激不同的先天和适应性反应。Tlr2 信号传导诱导 Raldh2（ALDH1A2; 603687）和 Il10（124092）的表达，以代谢维生素 A 并刺激 Foxp3（300292）阳性 T 调节（Treg）细胞。Raldh2 将维生素 A 衍生的视黄醛转化为视黄酸，视黄酸以自分泌方式诱导 Socs3（604176）的表达并抑制 p38（MAPK14；600289）和促炎细胞因子的激活。Treg 细胞抑制介导小鼠自身免疫的 Th1 和 Th17（参见 IL17A；603149）反应。在缺乏 Tlr2 的小鼠中，dectin-1 介导的信号传导诱导 Il23（参见 605580）和有效的 Th1 和 Th17 反应，并伴有加剧的自身免疫。马尼卡萨米等人（2009）提出，这些数据证明了系统诱导视黄酸和抵抗自身免疫的免疫抑制的机制。

古德里奇等人（2011）表明，尽管 Dectin-1 能够结合可溶性和颗粒状 β-葡聚糖聚合物，但 Dectin-1 信号传导仅由颗粒状 β-葡聚糖激活，颗粒状 β-葡聚糖将受体聚集在突触样结构中，从中调节酪氨酸磷酸酶 CD45（PTPRC; 151460）和 CD148（PTPRJ; 600925）被排除在外。古德里奇等人（2011）得出的结论是，这种所谓的吞噬突触提供了一种模型机制，先天免疫受体可以通过该机制区分直接微生物接触和远距离检测微生物，从而仅在需要时启动直接细胞抗菌反应。

伊利耶夫等人（2012）表明哺乳动物肠道含有丰富的真菌群落，通过先天免疫受体 Dectin-1 与免疫系统相互作用。缺乏Dectin-1的小鼠表现出对化学诱导的结肠炎的易感性增加，这是由于对本土真菌的反应改变的结果。在人类中，伊利耶夫等人（2012）发现了 Dectin-1 基因的多态性，该多态性与严重的溃疡性结肠炎密切相关。伊利耶夫等人（2012）得出的结论是，他们的发现揭示了肠道中的真核真菌群落（“真菌群落”），该群落与细菌共存，并大大扩展了与肠道免疫系统相互作用的生物体库，从而影响健康和疾病。

格林休斯等人（2012）表明，针对真菌和分枝杆菌，dectin-1 诱导 IL1B 的产生，并通过 SYK（600085）依赖性信号传导将 IL1B 加工成成熟形式。dectin-1 的触发导致介导 IL1B 转录的 CARD9-BCL10-MALT1 支架的形成，以及介导 IL1B 加工的 MALT1-CASP8（601763）-ASC（PYCARD; 606838）复合物的形成。CASP8 炎症小体的激活与病原体内化无关。格林休斯等人（2012）得出结论，dectin-1 作为病原体的细胞外传感器，通过非经典的 CASP8 依赖性炎症小体诱导 IL1B 的产生和成熟。

李等人（2012）表明，非典型（即非结核性）脓肿分枝杆菌（Mabc）通过 dectin-1/SYK 依赖性信号传导和细胞质支架蛋白 SQSTM1 强烈激活人巨噬细胞中的 NLRP3 炎症小体（601530）。Mabc 诱导的 IL1B（147720）、CAMP（600474）和 DEFB4（DEFB4A; 602215）表达需要 dectin-1 和 TLR2。Dectin-1 依赖性 SYK 信号传导（而非 MYD88 信号传导）导致 CASP1（147678）激活并通过钾流出依赖性 NLRP3/ASC 炎性体分泌 IL1B。Mabc 诱导的 SQSTM1 表达也与 NLRP3 炎症小体激活密切相关。李等人（2012）得出结论，NLRP3/ASC 炎性体对于 Mabc 感染的抗菌反应和先天免疫至关重要。

勒费弗尔等人（2013）在感染婴儿利什曼原虫（Li）的小鼠中观察到 C-凝集素受体 dectin-1、Mr（MRC1; 153618）和 Signr3（CD209（604672）的小鼠同源物）的 mRNA 和蛋白质表达增加（参见 608207））。缺乏dectin-1或Mr的小鼠，但缺乏Signr3的小鼠，血液和脾脏中的寄生虫水平较高。来自 dectin-1 -/- 或 Mrc1 -/- 小鼠（但不是 Signr3 -/- 小鼠）的腹膜巨噬细胞允许 Li 生长，但活性氧（ROS）的产生较差。ROS 的产生需要 dectin-1-Syk-p47-phox（NCF1; 608512）磷酸化和 Mr-花生四烯酸-Nadph 氧化酶（NOX1; 300225）膜转位。Dectin-1 和 Mr 促进 Li 感染时 Casp1 诱导的 Il1b 释放，而 Signr3 通过 Lta4h 下调 Il1b（151570）。在人类巨噬细胞中，小干扰RNA介导的CLEC7A和MRC1（而非CD209）失活导致对Li的反应与在小鼠中观察到的相似。勒费弗尔等人（2013）得出结论，利什曼原虫-巨噬细胞相互作用受到巨噬细胞极化阶段（即细胞因子和刺激环境）和 C-凝集素受体家族成员的影响。他们提出，改变这些细胞和分子因素可能有利于患者的反应。

▼ 分子遗传学

Ferwerda 等人在一个患有慢性皮肤粘膜念珠菌病（CANDF4；613108）的荷兰血统非近亲白种人家族中（2009）在患有复发性外阴阴道念珠菌病和/或甲真菌病的 3 名姐妹中，鉴定了 CLEC7A 基因中的一个变化（rs16910526）的纯合性，导致基因产物中出现无义突变（Y238X; 606264.0001）。父母分别患有慢性或间歇性甲癣，他们都是无义变异的杂合子。对代表主要大陆人群的 4 组健康个体的分析显示，Y238X 在荷兰人群中的等位基因频率为 0.069，在坦桑尼亚人群中为 0.035，并且所有携带者都是杂合子；在中国和苏里南的人群中未发现该变异。

Marodi 和 Erdos（2010）对 CLEC7A 在皮肤粘膜真菌感染中的作用提出了质疑，并指出 Saijo 等人（2007）证明宿主防御白色念珠菌可能不需要 dectin-1，并且有报道称患有其他先天免疫缺陷的患者患有侵袭性微生物疾病（Ku 等人，2007 年；von Bernuth 等人，2008 年））。费韦达等人（2010）回应说，他们的 dectin-1 缺陷患者的 Th17 反应不足（Ferwerda 等人，2009），并指出在 CARD9 缺陷的患者中也报告了类似的缺陷（参见 607212 和 Glocker 等人，2009）。费韦达等人（2010）进一步指出 Saijo 等人的建议。

库尼亚等人（2010）发现造血干细胞移植供体或受体中 Y238X 多态性的存在增加了侵袭性曲霉菌病的易感性（614079）。当供体和受体中均存在 Y238X 时，风险最高（调整后的风险比 = 3.9；P = 0.005）。

伊利耶夫等人（2012）将需要结肠切除术的难治性溃疡性结肠炎患者组与不需要结肠切除术的溃疡性结肠炎患者组进行比较，发现难治性溃疡性结肠炎患者中 CLEC7A rs2078178 存在关联（逻辑回归，p = 0.007）。值得注意的是，2 标记单倍型，rs2078178 至 rs16910631，与医学难治性溃疡性结肠炎（AG 单倍型：逻辑回归，p = 0.00013，费舍尔检验，p = 0.0005）、手术时间较短、因此与医学上难治性溃疡性结肠炎的相关性更强。更严重的溃疡性结肠炎。与健康对照相比，该单倍型与医学难治性溃疡性结肠炎密切相关，而与非医学难治性溃疡性结肠炎无关，这进一步与该单元型与严重疾病相关的观点一致。

▼ 动物模型

泰勒等人（2007）培育了可存活的 dectin-1 -/- 小鼠，发现它们对酵母聚糖的识别能力受损，并且对白色念珠菌感染的易感性增加。即使在调理素存在的情况下，dectin-1 -/- 小鼠的白细胞在识别真菌方面也存在缺陷。真菌感染后，这些小鼠的炎症细胞募集不足，导致真菌负荷和遗传增加。泰勒等人（2007）得出结论，dectin-1 识别 β-葡聚糖是抗真菌免疫的基础，强调了非 TLR 在保护性免疫反应中的重要性。

与泰勒等人的研究结果相反（2007），Saijo 等人（2007）发现dectin-1 -/- 小鼠并不比野生型小鼠更容易受到白色念珠菌的影响，但它们更容易受到卡氏肺孢子虫的影响。来自 dectin-1 -/- 小鼠的树突状细胞和巨噬细胞表现出 β-葡聚糖诱导的细胞因子和活性氧的产生减少。

Hise 等人使用粘膜白色念珠菌感染的小鼠模型（2009）表明 Tlr2 和 dectin-1 控制 Il1b 转录，而 Nlrp3（606416）、Asc 和 Casp1（147678）调节 pro-Il1b 加工成活性、成熟的 17-kD 蛋白。Tlr2、dectin-1 和 Nlrp3 炎性体对于体内防御播散性感染和死亡至关重要。

Cunha 等人使用肺曲霉病的实验模型（2010）表明，在 BABL/c 和 C57BL/6 背景下，Dectin1 -/- 小鼠的真菌负荷高于野生型小鼠。与 BALB/c 背景下的野生型小鼠相比，Dectin1 -/- 小鼠的炎症细胞募集和肺部病理学大大增加。相反，与 C57BL/6 背景的野生型小鼠相比，Dectin1 -/- 小鼠的炎症细胞募集和肺部病理学不太明显。库尼亚等人（2010）得出结论，Dectin1 在感染中的功能活性取决于宿主遗传背景。他们还表明，Dectin1 缺陷会影响小鼠造血干细胞移植中的免疫力和对曲霉菌的耐受性，这与人类患者的发现类似。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 念珠菌病，家族性，4
曲霉病，易感性，包括
CLEC7A、TYR238TER

Ferwerda 等人在 3 名荷兰血统的白人姐妹中患有复发性外阴阴道念珠菌病和/或甲真菌病（CANDF4; 613108）（2009）鉴定了 CLEC7A 基因的外显子 6（rs16910526）中 A 到 C 颠换的纯合性，导致进化保守区域中的 tyr238 到 ter（Y238X）替换，预计会导致最后 9 个基因的丢失碳水化合物识别域的氨基酸。分别仅患有慢性或间歇性甲癣的非近亲父母，各自都是无义变异的杂合子。对代表主要大陆人群的 4 组健康个体的分析显示，Y238X 在荷兰人群中的等位基因频率为 0.069，在坦桑尼亚人群中为 0.035。所有携带者都是杂合子；在中国和苏里南的人群中未发现该变异。功能研究表明，dectin-1 的突变形式表达较差，不介导 β-葡聚糖结合，并在用 β-葡聚糖或白色念珠菌。费韦达等人（2009）指出，患者的真菌吞噬作用和真菌杀灭作用是正常的，这解释了为什么他们的 dectin-1 缺乏与侵袭性真菌感染无关。费韦达等人（2009）指出，患者的真菌吞噬作用和真菌杀灭作用是正常的，这解释了为什么他们的 dectin-1 缺乏与侵袭性真菌感染无关。费韦达等人（2009）指出，患者的真菌吞噬作用和真菌杀灭作用是正常的，这解释了为什么他们的 dectin-1 缺乏与侵袭性真菌感染无关。

库尼亚等人（2010）研究了 205 名在意大利一家医院接受 T 细胞耗尽造血干细胞移植的血液恶性肿瘤患者。他们发现造血干细胞移植的供体或受体中存在 Y238X 多态性会增加对侵袭性曲霉菌病的易感性（614079）。当供体和受体中均存在 Y238X 时，风险最高（调整后的风险比 = 3.9；P = 0.005）。库尼亚等人（2010）表明，Y238X 多态性损害了用 β-葡聚糖或曲霉分生孢子刺激的人外周单核细胞产生多种细胞因子，包括 IFNG（147570）、IL10（124092）、IL1B（147720）、IL6 和 IL17A。此外，DECTIN1 有助于人类支气管上皮细胞的真菌识别，这些效应被针对 DECTIN1 的小干扰 RNA 消除了。库尼亚等人（2010）得出结论，Y238X 多态性通过损害受体和供体依赖性抗真菌免疫机制与造血干细胞移植中的侵袭性曲霉菌病相关。