神经病，远端遗传性运动，I 型； HMN1

• HMN I
• 神经病，远端遗传性运动，I 型；DHMN1
• 脊髓性肌萎缩症，远端，青少年，常染色体显性遗传，I
• 夏科玛丽图斯病，脊柱，I

细胞遗传学定位：7q34-q36 基因组坐标（GRCh38）：7:138,500,001-159,345,973

有证据表明 1 型远端遗传性运动神经元病（DHMN1） 是由染色体 7q34-q36.2 上的杂合 1.35 Mb DNA 插入引起的。该结构变体（SV） 导致产生新的基因-基因间融合转录物 UBE3C（614454）-IF。

▼ 说明

远端遗传性运动神经元病（dHMN 或 HMN）是一组由前角细胞变性引起的异质性神经肌肉疾病，其特征是进行性远端运动无力和周围神经系统肌肉萎缩，无感觉障碍。远端 HMN 也称为脊髓腓骨肌萎缩症（脊髓 CMT）。基于主要病理过程存在于神经元细胞体而不是轴突的假设，远端 HMN 通常被称为“神经元病”而不是“神经病”（Irobi 等，2006）。

常染色体显性远端遗传性运动神经元病的遗传异质性

Harding（1993） 根据发病年龄、遗传模式和附加特征的存在，提出将远端 HMN 分为 7 个表型亚型。显示常染色体显性遗传的包括远端 HMN I 型和 II 型（HMN2A，158590 和 HMN2B，608634），其特征分别为青少年和成人发病；HMN V 型（HMN5A，600794，HMN5B，614751 和 HMN5C，619112），特征为上肢受累；HMN VII（HMN7A，158580 和 HMN7B，607641），伴有声带麻痹；HMN8（600175）；HMN9（617721）；和 HMN10（620080）。

HMN2A 由 HSPB8 基因突变（608014） 引起，HMN2B 由 HSPB1 基因突变引起（602195），HMN2C（613376） 由 HSPB3 基因突变引起（604624），HMN2D（615575） 由 FBXO38 基因突变引起（ 608533）。HMN5A是由GARS基因突变引起的（600287），HMN5B是由REEP1基因突变引起的（609139），HMN5C是由BSCL2基因突变引起的（606158）。HMN7A 是由 SLC5A7 基因突变引起的（608761）；HMN7B 是由 DCTN1 基因（601143） 突变引起的；HMN8 是由 TRPV4 基因突变引起的（605427）；HMN9是由WARS基因突变引起的（191050）；HMN10（620080） 是由 EMILIN1 基因（130660） 突变引起的。另请参见常染色体显性 ALS4（602433） 和先天性常染色体显性远端 SMA（600175）。

常染色体隐性远端遗传性运动神经元病（远端脊髓性肌萎缩症）的遗传异质性

Harding（1993） 将常染色体隐性远端遗传性运动神经元病分类为 dHMN IV（HMN4） 和 dHMN III（HMN3）（参见 DSMA3, 607088）。HMN 也称为远端脊髓性肌萎缩症（DSMA）。“远端”SMA 与“近端”常染色体隐性脊髓性肌萎缩症（参见 SMA1，253300）的区别在于所涉及的主要肌肉。这里的 DSMA 是指 HMN 的常染色体隐性遗传形式。

参见 DSMA1（SMARD1; 604320），由 IGHMBP2 基因（600502） 突变引起；DSMA2（605726），由染色体 9p13 上的 σR1 基因（601978） 突变引起；DSMA3（607088），包含 HMN III 型和 IV 型，对应到染色体 11q13；DSMA4（611067），由 PLEKHG5 基因（611101） 突变引起；DSMA5（614881），由 DNAJB2 基因（604139） 突变引起；和 DSMA6（620011），由 REEP1 基因（609139） 突变引起。

另请参见 X 连锁 SMAX3（300489），由染色体 Xq21 上的 ATP7A 基因（300011） 突变引起，以及 CMS7A（616040），由染色体 1q32 上 SYT2 基因（600104） 突变引起。

▼ 临床特征

戴维斯等人（1978） 报道了常染色体显性遗传性远端运动神经元病，但没有感觉障碍。运动神经传导速度正常。通常在第一个十年发病。

Harding 和 Thomas（1980） 报道了 4 个具有 dHMN 常染色体显性遗传的家系。所有患者均在 20 岁之前出现症状，且大多数在 10 岁之前出现。所有患者均出现下肢远端无力，部分患者出现高弓足。

伊罗比等人（2006） 指出，I 型 HMN 的描述基于一小部分患者；没有报道过大的谱系。患者通常在青少年时期出现典型的下肢肌肉无力和萎缩，并在整个成年期持续进展。预期寿命正常。

戈皮纳特等人（2007） 报道了一个澳大利亚大家庭（F54），其中 10 名成员患有常染色体显性远端 HMN I 型。作为 De Jonghe 等人更大规模研究的一部分，该家庭之前曾报道患有青少年 ALS（602433）（2002）和陈等人（2004）。发病年龄通常为 10 岁或 20 岁（中位 10 岁），但有 1 例患者的发病年龄为 40 岁。表现为下肢无力，行走、跑步困难。所有患者均患有高弓足，大多数患者患有锤状趾。6 名患者的肌张力增加，但除 1 名患者外，其他所有患者的踝伸肌和足内肌的力量均下降。5 名患者的足底反应为伸肌。4 名患者除了足部振动减少外，没有任何感觉异常。

▼ 遗传

Gopinath 等人报道的 DHMN1 在家族中的遗传模式（2007） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Gopinath 等人通过对具有 I 型 HMN 的澳大利亚大家族（F54） 进行全基因组连锁分析（2007） 鉴定了染色体 7q34-q36 上的一个基因座（标记 D7S661 处的最大多点 lod 得分为 3.74）。对受影响个体的重组单倍型分析确定该基因座跨越 D7S2513 和 D7S637 之间的 26.2 cM 区域。对年龄超过 25 岁的未受影响个体进行的重组单倍型分析表明，D7S2511 和 D7S798 之间有一个精细的 14.3-cM 区域。分子分析排除了 CDK5 基因（123831） 的突变。

▼ 分子遗传学

Gopinath 等人之前报道过，在澳大利亚一个大家庭（F54） 的受影响成员中，患有 DHMN1（2007），德鲁等人（2016） 鉴定了一个 1.35 Mb 杂合 DNA 片段，该片段插入染色体 7q34-q36.2 上的 DHMN1 基因座。新的结构变异（SV）涉及多个蛋白质编码基因的重复，包括RNF32（610241）、LMBR1（605522）、NOM1（611269）、MNX1（142994）、UBE3C的部分重复和3个长非编码RNA的重复。通过全基因组测序在 3 名受影响的家庭成员中发现了 1.35 Mb 的插入，该插入与该家庭中的疾病分离。插入序列的来源位于染色体7q36.3疾病位点远端2.3 Mb处，并且以相反方向插入，表明发生了染色体内易位。通过桑格测序确认断点。德鲁等人（2016） 提出了几种假设来解释这个 1.35-Mb DHMN1 插入可能产生的致病作用。

库特鲁皮等人（2023） 使用源自 DHMN1 患者的成纤维细胞重新编程的诱导多能干细胞（iPSC），生成了携带 1.35 Mb DHMN1 插入的脊髓运动神经元。这些细胞的 RNA-seq 分析排除了全局基因失调。进一步的分析表明，1.35 Mb 的插入导致了新的基因间融合转录本（UBE3C-IF）的产生，其中 UBE3C 部分拷贝是从反向链转录而来，并掺入了来自序列内的末端假外显子。 DHMN1 基因座。UBE3C 基因的前 10 个外显子在 1.35 Mb 插入中重复。UBE3C-IF 缺乏典型野生型 UBE3C 的 23 个外显子中的 13 个；这些外显子构成蛋白质的主要催化结构域。UBE3C-IF 转录本不会被无义介导的 mRNA 衰减所降解，携带 UBE3C-IF 转录本的 DHMN1 脊髓运动神经元显示野生型全长 UBE3C 蛋白水平显着降低。在用 UBE3C-IF 转染的 HeLa 细胞中也获得了类似的结果。这些发现与显性负效应一致。与对照组相比，UBE3C-IF 在秀丽隐杆线虫中的表达导致突触传递的变化和对热应激的敏感性增加。

关联待确认

有关常染色体显性 dHMN 与 AARS 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 601065.0005。

有关 TDRKH 基因变异与成人发病 dHMN 之间可能关联的讨论，请参阅 609501.0001。