丙酮酸脱氢酶，α-2； PDHA2

丙酮酸脱氢酶，E1-α 多肽，睾丸特异性

HGNC 批准的基因符号：PDHA2

细胞遗传学位置：4q22.3 基因组坐标（GRCh38）：4:95,840,093-95,841,464（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物将丙酮酸转化为乙酰辅酶 A，这是有氧葡萄糖代谢的重要步骤。达尔等人（1990）扩展了他们之前对该复合体 E1-α 亚基的 X 连锁基因 PDHA1（300502）的研究，PDHA1（300502）在体细胞组织中表达，并鉴定了常染色体基因 PDHA2。PDHA2 与 PDHA1 cDNA 具有 84% 的核苷酸序列相似性。达尔等人（1990）发现PDHA2是睾丸特异性的并且在减数分裂后的生精细胞中表达。他们建议，为了避免单倍体生精细胞中 X 染色体失活或 X 染色体缺失的问题（PDH 对碳水化合物氧化至关重要），存在常染色体“备份”基因 PDHA2。

▼ 基因结构

达尔等人（1990）发现PDHA2基因缺乏内含子并且具有功能性加工基因的特征。鱼精蛋白基因（例如，182880）也仅在生殖细胞中表达，同样是无内含子的。该基因的 DNA 测序显示，转录区域的长度仅为约 1.4 kb。相比之下，PDHA1 基因包含 10 个内含子，跨度约为 17 kb。

皮涅罗等人（2010）鉴定了人类 PDHA2 基因上的 61 个 CpG 位点。19 个 CpG 位点分组在覆盖核心启动子并将 73 个核苷酸延伸到编码区的 CpG 岛中，14 个 CpG 位点在 PDHA2 编码区下游形成额外的 CpG 岛。皮涅罗等人（2010）发现体细胞组织（胃细胞和淋巴细胞）中所有 CpG 位点都高度甲基化，并且在二倍体和单倍体睾丸生殖细胞中只有第二个 CpG 岛完全去甲基化。皮涅罗等人（2010）得出结论，PDHA2 核心启动子的去甲基化并不是生殖细胞中转录起始的先决条件。

▼ 测绘

Dahl 等人使用 PDHA1 探针（1990）发现与位于染色体 4q22-q23 上的常染色体位点 PDHA2 存在显着的原位杂交。基因与 4 号染色体的映射也是通过从 4 号染色体特异性基因组文库中分离该基因来完成的。

布朗等人（1990）通过原位杂交表明，PDH 基因定位于小鼠 X 染色体，与人类 PDHA1 同源，而睾丸特异性形式 Pdha2 由小鼠 19 号染色体上的基因编码。

Stumpf（2022）根据 PDHA2 序列（GenBank BC127638）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PDHA2 基因对应到染色体 4q22.3。

▼ 分子遗传学

在一个患有复杂指畸形和男性不育症的阿尔及利亚近亲家庭中（SPGF70；619828），Yildirim 等人（2018）进行了外显子组测序，并鉴定了 2 个不同基因中错义突变的纯合性，这两个基因均位于 4q22 的纯合性连锁区域内，与疾病分离。一种是 PDHA2 基因（179061.0001）中的 M227V 变体，据信与男性不育表型有关，而另一种是短指相关 BMPR1B 基因（603248）中的 R214C 变体。桑格测序证实了突变的分离。

Kherraf 等人通过对 96 名来自北非、患有非梗阻性无精子症、无血缘关系的不育男性进行全外显子组测序（2022）在 2 名突尼斯裔男性中鉴定出先前报道的 PDHA2 基因（179061.0001）中 M227V 变异的纯合性。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 生精失败 70
PDHA2，MET227VAL（rs200969445）

在来自阿尔及利亚近亲家庭的 3 名不育兄弟中，患有无精症（患者 406 和 412）或严重少弱精子症（患者 401）（SPGF70；619828），Yildirim 等人（2018）鉴定了 PDHA2 基因中 c.679A-G 转变（c.679A-G, NM_005390.1）的纯合性，导致高度保守残基处的 met227 到 val（M227V）取代。桑格测序证实了家族中存在疾病的突变和分离；一个杂合子兄弟（409）在精液分析中显示出轻度坏死精子症，但具有生育能力。女性的生育能力似乎不受影响：一位纯合的未婚姐妹（408）的促性腺激素水平正常。该突变以较低的次要等位基因频率存在于 ExAC 数据库中（拉丁裔人群中为 0.00009，非芬兰欧洲人群中为 0.00006）。家里有 10 个兄弟姐妹，其中有 7 个，

Kherraf 等人在 2 名患有无精子症的不相关不育突尼斯男性（P0253 和 P0144）中进行了研究（2022）鉴定了先前报道的 PDHA2 基因中 M227V 取代的纯合性。没有关于家庭隔离的报道；该变体以低次要等位基因频率（.00006）存在于 gnomAD 数据库中。作者指出，虽然两人都是同一突变的纯合子，但他们在睾丸精子提取（TESE）方面表现出不同的组织学亚型和不同的结果，其中一名（P0253）显示精子发生不足和 TESE 阳性，另一名（P0144）显示减数分裂逮捕和 TESE 阴性。