遗传性震颤，1; ETM1
- 家族性震颤，1；FET1
有证据表明对遗传性特发性震颤 1（ETM1） 的易感性是由染色体 3q13 上的 DRD3 基因（126451） 的变异赋予的。
▼ 说明
特发性震颤可能是最常见的人体运动障碍。特发性震颤的主要特征是手臂的姿势性震颤，但头、腿、躯干、声音、下颌和面部肌肉也可能受累。如果情绪、饥饿、疲劳和极端温度加剧，这种情况可能会导致功能障碍甚至丧失能力。常染色体显性遗传可以在大多数家族中得到证实（Higgins 等人的总结，1997）。
邓等人（2007） 对特发性震颤的遗传学进行了详细回顾。
特发性震颤的遗传异质性
其他形式的遗传性特发性震颤包括 ETM2（602134），定位于染色体 2p25-p22；ETM3（611456），映射至染色体 6p23；ETM4（614782），由染色体16p11上的FUS基因（137070）突变引起；ETM5（616736），由染色体11q14上的TENM4基因（610084）突变引起；和 ETM6（618866），由染色体 1q21 上的 NOTCH2NLC 基因（618025） 突变引起。
▼ 临床特征
Louis（2001） 回顾了原发性震颤的临床特征和治疗选择。
克里奇利（Critchley，1949）对此主题给出了经典的评论。Larsson 和 Sjogren（1960）对瑞典一个教区的遗传性特发性震颤进行了彻底的研究。总共查明210起案件。女性的发病年龄平均约为 50 ，且比男性稍晚，显示出高度的家庭内相关性。没有观察到“预期”（连续几代中发病年龄逐渐提前）。手部的细微快速颤抖通常是第一个症状。手臂、舌头（伴有构音障碍）、头部、腿部和躯干的震颤随后出现，通常按所列顺序出现。步态僵硬和僵硬等轻度锥体外系症状经常发生，但临床表现很容易与帕金森病区分开来（参见 168600）。精神恶化不是一个特征。除了 2 个例外，所有210例病例均可追溯到4对祖先夫妇。该遗传为常染色体显性遗传。通过对大约15个假定纯合子个体的观察，得出结论：杂合子与疾病没有差异。据估计，该教区超过 9% 的男性和 6% 至 6.5% 的女性携带特发性震颤基因。作者找不到任何理由怀疑选择性生育、选择性死亡或选型交配是观察到的高基因频率的因素。相反，人口较少时（1700 年代末大约有 150 人）发生的偶然变化似乎是造成这一现象的原因。Kehrer（1965） 描述了一个家庭，其中连续 3 代的成员都有手和脸的震颤，对 2 名患者进行了详细研究，气脑造影可证实脑萎缩。他认为这代表了一个独特的实体。
布森巴克等人（1991） 报道了 753 名特发性震颤患者的疾病相关功能障碍的自填问卷结果，并将结果与 87 名对照者和 145 名帕金森病患者的结果进行了比较。他们的结论是，虽然原发性震颤的残疾很严重，并且可能导致相对较大的心理社会功能障碍，但其严重程度往往比帕金森病要轻。
加西亚-阿尔比亚等人（1993） 报道了一名 24 岁男性的阵发性震颤，持续 10 至 60 分钟，每 3 至 6 周发生一次，没有明显的诱发因素。发作时伴有肌电图 9 至 10 Hz 的震颤。患者的母亲和他的 4 个兄弟中的 2 个也存在类似的模式。作者提出这是一个独特的变体。Bain 和 Findley（1994） 认为，典型的家族性特发性震颤通常以间歇性症状开始，Garcia-Albea 等人的观察表明（1993）不应被视为新的变体。
贝恩等人（1994） 研究了 20 名遗传性特发性震颤患者的 93 名一级亲属和 38 名远亲。发病年龄呈双峰分布，中位年龄为 15 ，外显率在 65 岁时几乎完成。大约 50% 的病例有酒精反应。在大多数家庭中，酒精反应或缺乏酒精反应是一致的特征，但 20% 的家庭内部酒精反应存在异质性。头部震颤总是轻微的，并且 75% 的病例属于“禁止”类型。尽管 26% 的病例出现典型偏头痛（见 157300）并且与震颤共存，但与帕金森病或肌张力障碍无关。
古尔彻等人（1997） 引用扬科维奇等人的话（1995）发现特发性震颤患者的平均预期寿命比未受影响的家庭成员长。然而，这种疾病对相关人员的生活有重大影响。特发性震颤可能要到 65 岁以后才会出现。目前使用β受体阻滞剂或扑米酮的治疗效果有限，并且随着疾病的进展常常变得无效。震颤通常在青春期至 40 岁之间开始。
法雷尔等人（1999） 研究了一个家庭，提出了姿势性震颤（特发性震颤）是否可以是导致路易体帕金森病的相同致病突变的替代表型的问题（168601）。他们调查了一个患有左旋多巴反应性路易体帕金森病的大家庭，其中该疾病被分离为明显的常染色体显性特征。在进行基因组筛选后，他们鉴定出了与该疾病分离的染色体 4p 单倍型；然而，这种单倍型也发生在谱系中没有临床路易体帕金森病但患有姿势性震颤的个体中，与特发性震颤一致。
Benito-Leon 等人在一项基于人群的认知功能研究中，对 232 名西班牙特发性震颤患者和 696 名对照个体进行了认知功能研究（2006） 发现特发性震颤患者在大多数神经心理学测试和整体认知能力测试中的得分低于对照组。此外，特发性震颤患者中健忘的情况更为常见。
▼ 遗传
布森巴克等人（1996）向否认阳性家族史的原发性震颤患者的一级亲属邮寄了一份筛查问卷。尽管只有 67.7% 的患者之前报告有阳性家族史，但这项更直接的评估表明，96% 的特发性震颤患者有阳性家族史，这表明特发性震颤主要是一种遗传性疾病。
在一项针对原发性震颤患者亲属的研究中，Louis 等人与对照受试者的亲属进行了比较（2001）发现前一组的许多亲属有轻度震颤。即使在 60 岁或以上的病例亲属中，较高震颤评分的患病率也有所增加，这表明在该年龄组中，可能存在亚临床特发性震颤，且外显率可能仍不完全。
路易斯等人（2001） 对 59 名特发性震颤患者、72 名对照者以及每组 200 多名亲属进行了检查，发现特发性震颤患者的亲属患此病的可能性是一般人群的 5 倍，是普通人群的 10 倍如果先证者的震颤开始于 50 岁之前。先证者震颤的严重程度是亲属震颤严重程度的重要决定因素。
洛伦兹等人（2004） 在丹麦进行了一项双胞胎研究，以评估遗传和环境因素在特发性震颤中的相对贡献，并探讨不同诊断标准的效果。通过访谈和阿基米德螺旋试验，对 2,448 名 70 岁或以上的双胞胎进行了特发性震颤筛查。所有 162 对双胞胎中至少有 1 人筛查测试呈阳性的双胞胎均被重新联系，218 人（109 对）接受了运动障碍专家的访谈和检查。原发性震颤最广泛定义的先证一致性在同卵双胞胎中为 77%，在异卵双胞胎中为 59%。然而，在仅限于可能和明确特发性震颤病例的分析中，一致率分别为 93% 和 29%。
▼ 群体遗传学
劳塔科尔皮等人（1982） 报道芬兰人口中特发性震颤的发生率非常高：40 岁以上人群中特发性震颤的发生率为 55.5%。
贝尼托-莱昂等人（2005 年）估计，西班牙 65 岁及以上人群中原发性震颤的年发病率为每 10 万人中 616 人。83 起事件病例中，有 64 起（77.1%） 仅在随访期间得到诊断，这表明许多患者可能永远不会就医。男性和女性特发性震颤的患病率和发病率没有差异。
▼ 发病机制
坦纳等人（2001） 对美国国家科学院和国家研究委员会二战退伍军人双胞胎登记处的双胞胎成员进行了特发性震颤研究。当排除帕金森病患者和不完整数据的发生率后，发现16对双胞胎，其中至少1对双胞胎患有特发性震颤。同卵双胞胎的配对一致性约为异卵双胞胎的 2 倍（同卵双胞胎为 0.60，双卵双胞胎为 0.27）。结果表明，环境因素可能在该病的病因中发挥作用。
在一篇综述中，Louis（2009）提出了证据表明特发性震颤可能代表一系列疾病而不是单一疾病实体。他指出，特发性震颤患者具有多种临床特征，包括额外的运动、认知和精神障碍。这些特征在 ET 患者中分布不均。此外，对普萘洛尔和扑米酮等常见治疗的反应存在异质性。病理报告已确定了两种主要但又不同的类型：一种具有小脑退行性改变和显着的浦肯野细胞损失，另一种具有局限于蓝斑的路易体。最后，特发性震颤与年龄相关，发病隐匿，呈进行性，在某些情况下表现为细胞丢失和大脑结构变化，
▼ 临床管理
希金斯等人（1997） 指出，β-肾上腺素能阻滞剂和扑米酮是特发性震颤的既定治疗方法，但仅部分有效且具有显着的副作用。
▼ 测绘
由于遗传性特发性震颤通常与肌张力障碍相关，因此有人提出它与特发性扭转肌张力障碍（DYT1；128100）（对应到 9 号染色体）之间存在病理联系。杜尔等人（1993） 通过排除与 9q32-q34 的联系排除了这种可能性。
古尔彻等人（1997） 报道了对 16 个冰岛家庭的全基因组扫描结果，该家庭中有 75 名患有特发性震颤的个体。当对数据进行参数分析（假定常染色体显性模型（lod 评分 = 3.71））或非参数分析（lod 评分 = 4.70）时，将一个基因座（将其表示为家族性特发性震颤 1 的 FET1）对应到 3q13。
Gulcher 等人的研究发表后不久（1997） 将特发性震颤基因对应到 3 号染色体，Higgins 等人（1997, 1998） 报道将特发性震颤基因定位到 2p25-p22（ETM2; 602134）。
科瓦奇等人（2001） 描述了一个患有特发性震颤的中西部家庭，该家庭有 38 名成员、第 6 代。该家族未对应到 ETM1 或 ETM2 位点；4p 染色体上的帕金森病和姿势性震颤的候选位点也被排除，这表明常染色体显性特发性震颤的进一步异质性。
▼ 异质性
在一项包括 452 名患有特发性震颤的冰岛患者和 14,394 名对照者的全基因组关联研究中，Stefansson 等人（2009） 发现与染色体 15q24.3 上的 LINGO1 基因（609791） 中的 2 个 SNP 存在关联（p 小于 1.0 x 10（-5））。对来自奥地利、德国、美国和冰岛的样本进行的复制研究证实，这些 SNPS（rs9652490） 中的 1 个与 G 等位基因存在显着关联，产生的组合比值比为 1.55，p 值为 1.2 x 10（-9） 。该 SNP 位于 LINGO1 基因的内含子 3 内，作者指出该基因仅在中枢神经系统中表达。
Tan 等人对 190 名亚洲原发性震颤患者和 733 名对照者进行了一项研究（2009） 观察到特发性震颤与 LINGO1 基因中 rs9652490 的 G 等位基因之间存在关联。190 名患者中有 75 名（39.5%） 有 ET 家族史。在整个队列中，GG基因型的人群归因风险为18.8%。然而，最强有力的关联是与 GG 基因型的家族 ET 相关（OR，3.26；p = 0.005）。散发性 ET 分析未显示与该 SNP 存在任何关联。
Clark 等人对来自曼哈顿北部的 257 名 ET 患者和 265 名对照者的 LINGO1 基因中的 15 个 SNP 进行了基因分型（2010） 发现 ET 和 rs9652490 的 G 等位基因之间存在轻微显着关联（OR 为 1.33，p = 0.0569）。在“确定的”或“可能的”ET 病例子集中，与该 SNP 的关联得到加强（OR 为 1.41，p = 0.03）。随后对早发 ET（小于 40 年）的分析显示 ET 与 3 个 SNP 之间存在关联：rs177008、rs13313467 和 rs8028808（OR 为 1.52，p = 0.028；OR 为 1.54，p = 0.0238；OR 为 1.55， p = 0.0391，分别）。这 3 个 SNP 代表 2.3 kb 的单倍型。该研究孤立表明，LINGO1 基因的变异可能是北美白种人群体中 ET 的一个危险因素，特别是对于那些早发的人。
▼ 分子遗传学
Lucotte 等人在 30 个无血缘关系的法国家庭中的 23 个中（2006） 发现遗传性特发性震颤与染色体 3q13 上 DRD3 基因（S9G; 126451.0001） 的 BalI 多态性之间存在显着关联。参数连锁分析和传递不平衡测试也显示多态性与特发性震颤之间存在显着的正相关。在先证者中，与杂合子相比，gly9纯合子的发病年龄明显更小，症状更严重，这表明基因剂量效应。卢科特等人（2006） 指出多态性发生在蛋白质的细胞外 N 末端，这可能会增加多巴胺的亲和力和功效。作者假设特发性震颤可能是由功能获得机制引起的。
关联待确认
有关特发性震颤与 SCN4A 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 603967.0033。
▼ 历史
Dana（1887） 认识到显性遗传性特发性震颤。
Louis（2001）回顾了美国革命家和酿酒师塞缪尔·亚当斯（Samuel Adams，1722-1803）所遭受的进行性震颤的相关证据。颤抖影响了他的手、头和声音。虽然轻微，但当亚当斯四十岁出头时，颤抖就已经很明显了。亚当斯是一位多产的作家，在五十岁和六十岁出头时，写作逐渐困难。71 岁时，他被迫口述所有信件。他的颤抖是家族性的，影响了他的女儿汉娜和她的孩子们。Louis（2001） 得出结论，他患有最早有记录的特发性震颤病例之一。
▼ 动物模型
克拉里奇等人（2005） 生成了 α-1 γ-氨基丁酸受体（GABRA1; 137160） -/- 小鼠，并观察了特发性震颤疾病的姿势和运动性震颤以及运动不协调特征。用于治疗原发性震颤患者的药物可以有效减少 Gabra1 缺失小鼠的震颤，几种候选药物也是如此。电生理学研究表明，Gabra1 缺失小鼠的小脑浦肯野细胞对突触或外源 GABA 的所有反应均严重丧失，但丰度、总体形态或自发突触活动没有差异。
