SEC23 同系物 A，涂层复合物 II 组分； SEC23A

SEC23，酿酒酵母，A 的同源物

HGNC 批准的基因符号：SEC23A

细胞遗传学位置：14q21.1 基因组坐标（GRCh38）：14:39,031,919-39,103,235（来自 NCBI）

▼ 说明

SEC23A 是外壳蛋白复合物 II（COPII）包被的囊泡的重要组成部分，该囊泡将分泌蛋白从内质网（ER）转运至高尔基复合体。当小 GTP 酶 SAR1（参见 SAR1B；607690）锚定到 ER 的胞质表面时，COPII 复合物的形成开始，这需要通过整合膜糖蛋白 SEC12 进行 GDP/GTP 交换。激活的 SAR1 直接结合 SEC23-SEC24（参见 SEC24A；607183）复合物，这是识别膜中货物蛋白所需的异二聚体。与 SAR1 和 SEC23-SEC24 相连的货物分子被 SEC13（参见 SEC13L1；600152）-SEC31（参见 SEC31L1；610257）复合物包裹，形成前往高尔基体的芽和囊泡。SEC23A 还充当 SAR1 特异性 GTP 酶激活蛋白（GAP），水解与 SAR1 结合的 GTP，

▼ 克隆与表达

Paccaud 等人通过使用基于小鼠 Sec23 的引物对人 B 细胞和 HepG2 细胞 cDNA 文库进行 PCR，然后筛选 B 淋巴细胞 cDNA 文库（1996）克隆了SEC23A。推导的 765 个氨基酸蛋白与酵母 Sec23 具有 47.3% 的同一性，与人 SEC23B（610512）具有 84.3% 的同一性。RNase 保护测定在所有受检查的人体组织和细胞系中检测到不同水平的 SEC23A。蛋白质印迹分析显示 HepG2 细胞以及小鼠和大鼠组织中存在 85 kD SEC23A 蛋白。在 HepG2 细胞中，SEC23A 在细胞质和细胞膜之间均匀分配。HepG2 细胞质的凝胶过滤显示 SEC23A 与 350 和超过 2,000 kD 的蛋白质复合物相关。免疫细胞化学分析将 SEC23A 定位于细胞核外围的点状分布，

▼ 测绘

Stumpf（2022）根据 SEC23A 序列（GenBank BC036649）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SEC23A 基因对应到染色体 14q21.1。

▼ 基因功能

帕考等人（1996）发现人类 SEC23A（而非 SEC23B）可以弥补 Sec23 无效酵母的生长缺陷。

蔡等人（2007）报道在酵母和哺乳动物细胞中，束缚复合物 TRAPPI 与外壳亚基 SEC23 结合。该事件需要 BET3 亚基（TRAAPPC3；610955）。体外研究表明，SEC23 和 BET3 之间的相互作用将 TRAPPI 靶向 COPII 囊泡，以介导囊泡束缚。蔡等人（2007）提出 TRAPPI 与 SEC23 的结合标志着包被囊泡与另一个 COPII 囊泡或高尔基体融合。这些发现的含义是，转移囊泡的细胞内目的地可能部分由其外壳及其相关货物决定。

洛德等人（2011）使用酵母转运测定来证明内质网衍生的囊泡在到达高尔基体之前保留其外壳。高尔基体相关激酶 Hrr25p 是 CKI-δ（600864）直系同源物，然后磷酸化 Sec23p/Sec24p 复合物。囊泡融合和出芽分别需要外壳磷酸化和去磷酸化。此外，洛德等人（2011）表明 Sec23p 以顺序方式与不同的结合伴侣（包括 TRAPPI 和 Hrr25p）相互作用，以确保 ER-高尔基体交通的方向性并防止 COPII 囊泡与 ER 的回融合。洛德等人（2011）指出这些事件在哺乳动物细胞中是保守的。

▼ 分子遗传学

颅骨缝合发育不良（CLSD；607812）是一种常染色体隐性遗传综合征，其特征为囟门晚闭、缝间白内障、面部畸形和骨骼缺陷，对应到 14q13-q21（Boyadjiev 等，2003）。博亚德吉耶夫等人（2006）在所有 6 名患有 CLSD 的个体中发现了 SEC23A 基因（610511.0001）中的 phe382 到 leu（F382L）突变。电子显微镜和免疫荧光显示 CLSD 个体成纤维细胞内质网明显扩张。这些细胞还表现出 SEC31 的细胞质错误定位。脂质体结合试验和无细胞囊泡出芽试验表明，F382L 取代的 SEC23A 可以结合 SAR1B 和 SEC24D（607186），并且可以结合膜，但其在囊泡出芽中的功能存在缺陷。在注射 Sec23a 阻断吗啉代的斑马鱼胚胎中观察到了让人想起 CLSD 的表型。Boyadjiev 等人的观察（2006）认为正常形态发生所需的分泌蛋白的内质网输出中断是 CLSD 的原因。

Fromme 等人使用野生型 SEC23A 和含有 F382L 突变（SEC23A-F382L）的 SEC23A 进行体外和体内测定（2007）证明 SEC23A 在 ER 出口位点含有 COPII 涂层的囊泡形成中发挥早期作用。与 SEC24D 复合的 SEC23A-F382L 在与 SAR1B 配对时在囊泡出芽方面存在缺陷。相比之下，当 SEC23A-F382L 与 SAR1A（607691）配对时，出现囊泡出芽，但低于野生型水平。野生型 SEC23A 和 SEC23A-F382L 均表现出类似的针对 SAR1A 和 SAR1B 的适度的内在 GAP 活性。然而，当与 SAR1B 配对时，SEC13-SEC31A 对 SEC23A GAP 活性的刺激因 F382L 取代而显着减弱，但与 SAR1A 配对时则不然。SEC23A-F382L 无法招募 SEC13-SEC31 复合体，当 SAR1A 与 SEC23A-F382L（而不是 SAR1B）一起使用时，该缺陷得到部分缓解。F382L 纯合的 CLSD 患者成纤维细胞的 ER 包含许多不含外壳蛋白的管状含有货物的延伸，可能代表 COPII 囊泡形成的中间步骤。弗罗姆等人（2007）得出结论，SAR1-SEC23-SEC24 出芽前复合物足以在体内形成含有货物的小管，而 SEC13-SEC31 复合物是膜裂变所必需的。

Boyadjiev 等人对一名患有 CLSD 的 4.5 岁男孩进行了研究（2011）在 SEC23A 基因中发现了父系遗传的错义突变（M702V; 610511.0002）；母体 DNA 中未检测到 SEC23A 突变或缺失。培养的患者皮肤成纤维细胞显示严重的胶原蛋白分泌缺陷，内质网（ER）增大；在父亲成纤维细胞中观察到较轻微的胶原分泌缺陷和 ER 扩张，表明先证者中存在额外的突变。博亚德吉耶夫等人（2011）认为双基因遗传可能与 CLSD 有关；SEC23B（610512）、SEC31A（610257）和 SEC13（600152）基因的 RT-PCR DNA 测序显示没有突变。

在一对患有 CLSD 的父子中，Cisarova 等人（2022）鉴定了 SEC23A 基因（E599K; 610511.0003）中的错义突变的杂合性，该突变与疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。对 SEC23A 基因的分析没有揭示更多的致病变异，对父子共有且未受影响的母亲中不存在的变异的基因组数据的生物信息分析也没有揭示任何已知与 SEC23A 相互作用的基因中的变异。作者认为 E599K 变体可能具有显性负效应，但尚未进行功能研究。

▼ 动物模型

斑马鱼的颅骨在受精后的前 3 天内发育，主要由随后骨化的软骨成分构成。斑马鱼的“粉碎机”突变是在影响颅面发育表型的化学诱变筛选过程中恢复的（Neuhauss 等人，1996）。朗等人（2006）观察到其主要特征是体长短、头部骨骼小且畸形，并且缺乏软骨耳囊。神经颅骨长度减少至野生型长度的 40% 左右，并且缺乏脊索旁软骨。组织学分析显示发育中的软骨细胞内软骨细胞外基质（ECM）积聚，表明分泌途径存在缺陷。Lang 等人利用连锁分析、破碎机基因座的精细定位以及人类和小鼠同线性区域的比较（2006）将 sec23a 确定为可能的候选基因。sec23a 编码区的测序揭示了核苷酸 1287 处的 T 至 A 颠换，导致与 Crusher 等位基因纯合的胚胎中出现过早终止密码子（L402X）。朗等人（2006）证明旁系同源基因 sec23b（610512）也是软骨细胞 ECM 分泌途径的重要组成部分。相比之下，COPI复合物的敲除并不阻碍颅面形态发生。朗等人。Crusher（2006）指出，Crusher 提供了第一个脊椎动物模型系统，将内质网到高尔基体转移的生物学与临床相关的畸形学（即颅骨缝线发育不良综合征）联系起来。导致与 Crusher 等位基因纯合的胚胎中出现过早终止密码子（L402X）。朗等人（2006）证明旁系同源基因 sec23b（610512）也是软骨细胞 ECM 分泌途径的重要组成部分。相比之下，COPI复合物的敲除并不阻碍颅面形态发生。朗等人。Crusher（2006）指出，Crusher 提供了第一个脊椎动物模型系统，将内质网到高尔基体转移的生物学与临床相关的畸形学（即颅骨缝线发育不良综合征）联系起来。导致与 Crusher 等位基因纯合的胚胎中出现过早终止密码子（L402X）。朗等人（2006）证明旁系同源基因 sec23b（610512）也是软骨细胞 ECM 分泌途径的重要组成部分。相比之下，COPI复合物的敲除并不阻碍颅面形态发生。朗等人。Crusher（2006）指出，Crusher 提供了第一个脊椎动物模型系统，将内质网到高尔基体转移的生物学与临床相关的畸形学（即颅骨缝线发育不良综合征）联系起来。COPI 复合物的敲低并不妨碍颅面形态发生。朗等人。Crusher（2006）指出，Crusher 提供了第一个脊椎动物模型系统，将内质网到高尔基体转移的生物学与临床相关的畸形学（即颅骨缝线发育不良综合征）联系起来。COPI 复合物的敲低并不妨碍颅面形态发生。朗等人。Crusher（2006）指出，Crusher 提供了第一个脊椎动物模型系统，将内质网到高尔基体转移的生物学与临床相关的畸形学（即颅骨缝线发育不良综合征）联系起来。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 颅骨发育不良
SEC23A、PHE382LEU

Boyadjiev 等人在沙特阿拉伯贝都因血统近亲血缘关系的所有患有颅骨骨缝发育不良（CLSD; 607812）的成员中（2006）在 SEC23A 基因的外显子 10 中发现纯合 1144T-C 转变，导致 phe382 到 leu（F382L）的取代。该突变涉及至少 10 个物种中始终保守的残基，但在 600 条对照染色体中并不存在。基于SEC23A已知的生物学功能，预测了突变成纤维细胞的粗面内质网中分泌蛋白的过度积累，并通过电子显微镜和免疫荧光证实了这一点。

弗罗姆等人（2007）证明，与 SEC24D 复合的 SEC23A-F382L 在与 SAR1B 配对时在囊泡出芽方面存在缺陷（607690）。相比之下，当 SEC23A-F382L 与 SAR1A（607691）配对时，出现囊泡出芽，尽管低于野生型水平。野生型 SEC23A 和 SEC23A-F382L 均表现出类似的针对 SAR1A 和 SAR1B 的适度的内在 GAP 活性。然而，当与 SAR1B 配对时，SEC13-SEC31A 对 SEC23A GAP 活性的刺激因 F382L 取代而显着减弱，但与 SAR1A 配对时则不然。SEC23A-F382L 无法募集 SEC13-SEC31 复合体，并且当 SAR1A 与 SEC23A-F382L（而不是 SAR1B）一起使用时，此缺陷得到部分缓解。F382L 纯合的 CLSD 患者成纤维细胞的 ER 含有许多不含外壳蛋白的管状含有货物的延伸，

.0002 颅骨发育不良
SEC23A，MET702VAL

Boyadjiev 等人对一名患有颅骨缝合发育不良（CLSD; 607812）的 4.5 岁男孩进行了研究（2011）鉴定了 SEC23A 基因中父系遗传的 2104A-G 转变的杂合性，导致在所有高等真核生物中始终保守的残基处发生met702-val（M702V）取代。372 条白种人对照染色体中不存在 M702V 突变。母体 SEC23A 的编码区或 5-prime 或 3-prime UTR 未检测到突变，SNP 和 RT-PCR 分析排除了母体等位基因的缺失。培养的患者皮肤成纤维细胞显示严重的胶原蛋白分泌缺陷，内质网（ER）增大；在临床上未受影响的父亲的成纤维细胞中观察到较轻微的胶原蛋白分泌缺陷和内质网扩张，表明先证者中存在额外的突变。博亚德吉耶夫等人（2011）认为双基因遗传可能与 CLSD 有关。

.0003 颅骨发育不良
SEC23A，GLU599LYS

Cisarova 等人在患有颅骨缝合发育不良（CLSD; 607812）的父子中（2022）鉴定了 SEC23A 基因外显子 16 中 c.1795G-A 转换（c.1795G-A, NM_006364.4）的杂合性，导致高度保守残基处的 glu599 到 lys（E599K）取代。在未受影响的母亲或公共变异数据库中未发现该突变；它也不存在于祖父母身上，表明它是在父亲身上重新出现的。对 SEC23A 基因的分析没有揭示更多的致病变异，对父子共有且未受影响的母亲中不存在的变异的基因组数据的生物信息分析也没有揭示任何已知与 SEC23A 相互作用的基因中的变异。作者认为 E599K 变体可能具有显性负效应，但尚未进行功能研究。