赖氨酸脱甲基酶6A； KDM6A

赖氨酸特异性脱甲基酶 6A
X 染色体上普遍转录的四三肽重复基因； UTX

HGNC 批准的基因符号：KDM6A

细胞遗传学位置：Xp11.3 基因组坐标（GRCh38）：X:44,873,188-45,112,779（来自 NCBI）

▼ 说明

KMD6A 或 UTX 介导去除组蛋白 H3（参见 602810）lys27（H3K27me3）的抑制性三甲基化，以建立转录许可的染色质（Faralli et al., 2016）。

▼ 克隆与表达

格林菲尔德等人（1998）描述了 Uty 的 X 连锁同源物的分离（参见 400009），称为 Utx（X 染色体上普遍转录的 TPR 基因），它在小鼠和人类的失活 X 染色体上表达。

▼ 测绘

格林菲尔德等人（1998）确定小鼠 Utx 基因对应到包含 Maoa（309850）和 Maob（309860）基因的区间内的 X 染色体近端区域，从而将其置于 A2-A3 条带中。Greenfield 等人通过对一组携带衍生 X 染色体的啮齿动物/人类体细胞杂交体进行 Southern 分析（1998）将人类 UTX 基因对应到 Xp11.3-p11.23。通过对正常人中期扩散进行荧光原位杂交，他们改进了对 Xp11.2 的定位。

▼ 生化特征

晶体结构

克鲁德尼尔等人（2012）提出了一种结构引导的小分子和化学蛋白质组学方法来阐明 H3K27me3 特异性去甲基化酶亚家族（KDM6 亚家族成员 JMJD3（611577）和 UTX）的功能作用。人和小鼠 JMJD3 的配体结构为了解去甲基酶 KDM6 亚家族识别辅因子、底物和抑制剂的特异性决定因素提供了新的见解。克鲁德尼尔等人（2012）利用这些结构特征生成了第一个对 H3K27me3 特异性 JMJ 亚家族具有选择性的小分子催化位点抑制剂，并证明该抑制剂以一种新的方式结合并减少脂多糖诱导的人原代巨噬细胞产生促炎细胞因子，一个依赖于 JMJD3 和 UTX 的进程。克鲁德尼尔等人。

曼苏尔等人（2012）在小鼠和人类中证明，组蛋白 H3 甲基化 lys27（H3K27）去甲基化酶 Utx 调节多能性的有效诱导，而不是维持。缺乏Utx的小鼠胚胎干细胞可以执行谱系定型并促成成年嵌合动物；然而，缺乏 Utx 的体细胞无法稳健地重编程回多能性的基态。Utx 直接与 OSK 重编程因子（OCT4，164177；SOX2，184429；KLF4，602253）合作，并利用其组蛋白去甲基酶催化活性来促进诱导多能干细胞的形成。基因组分析表明，Utx 耗尽会导致正在经历重编程的体细胞中 H3K27me3 抑制性染色质去甲基化的异常动态。后者直接阻碍有效多能性促进基因模块（包括 Sall1、Sall4 和 Utf1）的去抑制，这些基因模块可以在 iPSC 形成中协同替代外源 OSK 补充。值得注意的是，Utx 保障了在胚胎第 10.5-11 天原始生殖细胞（PGC）中观察到的 H3K27me3 去甲基化的及时执行，并且 Utx 缺陷的 PGC 在胚胎体内成熟过程中表现出细胞自主的异常表观遗传重编程动力学。随后，这会在胚胎第 12.5 天扰乱 PGC 发育，并导致由 Utx 敲除多能细胞产生的小鼠嵌合体的种系传递减少。因此，曼苏尔等人（2012）得出的结论是，他们将 Utx 确定为一种在多能性重建和生殖细胞发育过程中具有独特功能的新型介质。

▼ 基因功能

兰等人（2007）表明，包含 JmjC 结构域的相关蛋白 UTX 和 JMJD3（611577）催化三/二甲基化组蛋白 H3（参见 602810）赖氨酸 27（H3K27me3/2）的去甲基化。UTX富集在原代人成纤维细胞中许多HOX基因的转录起始位点周围，其中HOX基因有差异表达，但在胚胎干细胞中选择性地排除在HOX基因座之外，其中HOX基因基本上是沉默的。一致地，UTX 的 RNA 干扰抑制导致一些 HOX 基因启动子处的 H3K27me3 水平增加。重要的是，吗啉代寡核苷酸对斑马鱼UTX同源物的抑制导致HOX基因的失调和显着的后部发育缺陷，野生型可以部分挽救这一缺陷，但催化失活的人UTX则不能。兰等人（2007）得出的结论是，综合起来，

阿格等人（2007）表明含有 JmjC 结构域的 UTX 和 JMJD3 使组蛋白 H3 上的三甲基化 lys27 去甲基化。此外，作者证明 JMJD3 的异位表达会导致 H3K27me3 水平大幅下降，并导致体内多梳蛋白离域。Agger 等人与分化过程中与 HOX 基因相关的 H3K27me3 水平的强烈下降一致（2007）表明 UTX 直接结合 HOXB1 基因座，并且是其激活所必需的。最后，F18E9.5（一种线虫 JMJD3 直系同源物）的突变或对其表达的抑制，导致性腺发育异常。阿格等人（2007）得出的结论是，总的来说，他们的结果表明 UTX/JMJD3 蛋白调节的 H3K27me3 去甲基化对于正常发育至关重要。而且，

李等人（2007）表明人类 UTX（Jumonji C 蛋白家族的成员）是一种二甲基和三甲基 H3K27 去甲基酶。UTX 占据 HOX 基因簇的启动子（参见 142950），并通过调节多梳抑制复合物 1（PRC1）的募集和组蛋白 H2A 的单泛素化来调节其转录输出（参见 602786）。此外，UTX 与混合谱系白血病（MLL） 2/3 复合物（分别为 602113、606833）相关，并且在视黄酸信号传导事件期间，UTX 复合物向 HOX 基因的募集导致 H3K27 去甲基化和 H3K4 的伴随甲基化。李等人（2007）得出的结论是，他们的结果表明了转录激活的协调机制，其中 MLL2/3 的 H3K4 甲基化循环与 UTX 的 H3K27 去甲基化有关。

查克拉博蒂等人（2019）报道缺氧以不依赖 HIF 和 2-羟基戊二酸的方式促进组蛋白甲基化。查克拉博蒂等人（2019）发现 H3K27 组蛋白去甲基化酶 KDM6A/UTX 对氧敏感，但其旁系同源物 KDM6B（611577）则不然。KDM6A 缺失与缺氧一样，会阻止 H3K27 去甲基化并阻碍细胞分化。恢复缺氧细胞中的 H3K27 甲基化稳态可以逆转这些影响。查克拉博蒂等人（2019）的结论是，氧气直接影响染色质调节因子来控制细胞命运。

▼ 分子遗传学

歌舞伎综合症2

Lederer 等人通过对 2 名患有歌舞伎综合症的比利时女孩（参见 KABUK2, 300867）进行阵列 CGH 分析，她们的 MLL2 基因（602113）突变呈阴性（2012）从头鉴定出 Xp11.3 微缺失，两者均含有部分或全部 KDM6A 基因。在这名 13 岁女孩中，283.5 kb 的缺失包括 KDM6A 外显子 21 至 29，编码 KDM6A 催化结构域的末端部分和 CXORF36（300959）。在 10 岁女孩中，815.7 kb 的缺失完全删除了 KDM6A、CXORF36、DUSP21（300678）和 FUNDC1（300871）。对 22 名 MLL2 阴性歌舞伎综合征患者的 KDM6A 基因以及靶向阵列 CGH 进行测序，发现一名 2 岁意大利男孩（300128.0001）存在从头 45.4-kb 基因内缺失。尽管 KDM6A 逃脱了 X 失活，Lederer 等人。

三宅等人（2013）分析了 32 名 MLL2 基因突变阴性的歌舞伎综合征患者的 KDM6A 基因，并在 2 名男性患者中发现了无义突变，在一名女性患者中发现了 3 bp 缺失（300128.0002-300128.0004）。女性患者的畸形特征少于男性患者，男性患者表现出更严重的多器官受累表型。三宅等人（2013）表明，女性受影响器官的突变类型和 X 失活模式可能决定歌舞伎综合症的严重程度。

Micale 等人使用直接测序、MLPA 和定量 PCR（2014）筛查了 303 名歌舞伎综合症患者，发现了 4 个 KDM6A 突变，其中 3 个是新的。

Lederer 等人在 2 名患有歌舞伎综合症的兄弟中，MLL2 基因突变呈阴性（2014）在 KDM6A 基因（300128.0006）中发现了 4 bp 缺失。他们的母亲和外祖母也携带这种突变，表现出减弱的表型。莱德勒等人（2014）回顾了所有报告的 KDM6A 突变患者的临床特征，并指出他们研究的家族代表了遗传性 X 连锁歌舞伎综合症的第一个例子。

方德斯等人（2021）分析了 36 名新报告和 49 名先前报告的 KDM6A 基因杂合或半合突变患者的分子数据。在78个家庭中发现了66个KDM6A突变，其中包括来自59个家庭的62名患者的50个提前终止变异（PTV）和来自19个家庭的23名患者的16个蛋白质改变变异（PAV）。PTV 均被归类为致病性。15 个 PTV 是无义突变，14 个受影响的规范剪接位点，12 个是移码突变，8 个是总体缺失，1 个是由破坏 KDM6A 基因的染色体易位引起的。在 42 名患者（包括 13 名男性和 29 名女性）中，KDM6A PTV 是新生的，其中 6 名患者的突变是从母亲遗传的。在 16 种 PAV 中，有 12 种被归类为致病性或可能致病性，3 为意义不确定的变异，1 为可能良性的变异。其中 13 个 PAV 是错义的，2 个是框内缺失，1 个是插入缺失。8 例 PAV 为新生，其中 2 例为雄性，6 例为雌性。10 名患者从母亲那里遗传了 PAV，1 名患者从父亲那里遗传了突变。4 名患者的 PAV 遗传情况未知。

体细胞突变

范哈夫滕等人（2009）描述了组蛋白赖氨酸去甲基化酶基因 UTX 的失活体细胞突变，指出多种肿瘤类型中组蛋白 H3 赖氨酸甲基化失调。将 UTX 重新引入具有失活 UTX 突变的癌细胞中，会导致增殖减慢和显着的转录变化。

戈兹德卡等人（2018）证明 UTX 通过非催化功能抑制髓系白血病的发生，这一特性与其催化失活的 Y 染色体旁系同源物 UTY（400009）具有相同的特性。与此一致，Gozdecka 等人（2018）证明 KDM6A 和 UTY 在多种人类癌症中同时丢失/突变。从机制上讲，全局基因组分析显示 H3K27 三甲基化仅发生微小变化，但 H3K27 乙酰化和染色质可及性发生显着的双向变化；H3K4 单甲基化修饰的主要丢失；ETS（参见 ETS1，164720）和 GATA 因子（参见 GATA2，137295）结合的改变；UTX 丢失后基因表达发生改变。通过整合蛋白质组学和基因组分析，Gozdecka 等人（2018）将这些变化与 ATP 依赖性染色质重塑的 UTX 调节联系起来，COMPASS 复合体的协调，以及 ETS 因子在急性髓系白血病（AML；601626）进化过程中的先驱活性的增强。戈兹德卡等人（2018）得出的结论是，他们的研究结果确定了 UTX 通过抑制致癌 ETS 和上调肿瘤抑制 GATA 程序来抑制 AML。

▼ 基因型/表型相关性

三宅等人（2013）使用突变检测方法筛查了 81 名歌舞伎综合征患者，并在 5 名患者（6.2%）中发现了 KDM6A 突变。在 5 个突变中，包括 2 个新突变，4 个是蛋白质截短突变，1 个是 Jumonji C 结构域的框内缺失。与 MLL2 突变患者相比，KDM6A 突变患者中高拱眉毛、短小指和婴儿肌张力较弱的情况较少见。所有携带 KDM6A 突变的患者均患有身材矮小和出生后生长迟缓，而只有一半的 MLL2 突变患者。在 2 名携带 KDM6A 突变的女性患者中，一名具有框内缺失（300128.0004）的女性患者（KMS-65）具有随机 X 失活模式，而另一名具有移码截短突变（300128.0005）的女性患者（KMS-81）则表现出明显的 X 失活模式。倾斜。

方德斯等人（2021）分析了 80 名 KDM6A 基因杂合或半合突变患者的分子和临床数据。与蛋白质终止变异（PTV）患者相比，蛋白质改变变异（PAV）患者的出生时长较短。与 PAV 患者相比，PTV 患者智力发育受损更严重（97.6% vs 80%），中枢神经系统异常发生率更高（71.4% vs 28.6%），但差异未达到统计学显着性。方德斯等人（2021）的结论是，患有 PTV 的个体总体上具有更严重的表型，并且患有 PAV 的患者的表型变化更大。

▼ 动物模型

范拉尔霍文等人（2015）使用吗啉代反义寡核苷酸敲低斑马鱼中 KDM6A 的 2 个直系同源物 Kdm6a 和 Kdm6al，在受精后 5 天，他们观察到 Kdm6a 变形体中鳃弓、Meckel 和角软骨以及锁骨和鳃盖的发育不全；Kmd6al 突变体没有表现出颅面缺陷。与体外合成的 KDM6A 共注射可部分挽救颅面表型。此外，在受精后48小时，Kdm6a和Kmd6al突变体表现出心房和/或心室的异常发育以及心肌壁的显着膨出，并且Kmd6al突变体还显示出心脏循环形态发生的进展，该进展显着低于野生型观察到的进展。与野生型胚胎相比，变形体大脑的横截面积显着减小，下丘脑、视顶盖和中脑被盖内的细胞层厚度也减小。对神经前体细胞（NPC）标记物的分析表明，变形 NPC 在前脑和中脑中分化的能力存在缺陷；在后脑中没有观察到分化缺陷。

法拉利等人（2016）指出，Utx 的缺失对于雌性小鼠来说是胚胎致死的，而缺乏 Utx 的雄性小鼠则由于 Uty 的表达而存活下来，Uty 是一种缺乏 H3K27 去甲基化酶活性的 Utx 旁系同源物。他们培育出雄性和雌性小鼠，它们的成体骨骼肌干细胞或卫星细胞（SC）中的 Utx 条件性缺失（mko），这些细胞沿着肌肉纤维分布。心脏毒素治疗后，野生型小鼠再生了健康的肌纤维，但雌性 Utx mko/mko 小鼠表现出肌纤维密度降低，坏死和炎症细胞浸润增加。雄性 Utx mko/Y 小鼠也表现出肌纤维再生受损，表明 Utx 的 H3K27 去甲基酶活性是 SC 介导的成体肌肉再生所必需的。雌性 mko 杂合子表现出正常的肌肉再生，而用 H3K27 抑制剂治疗的野生型小鼠却没有。肌纤维外植体的免疫荧光分析表明，在肌肉再生的所有阶段，SC 中都有 Utx 表达，以及表达 Pax7（167410）、Myod（159970）和 Myog（159980）的细胞群。然而，Utx 或其去甲基酶活性的丧失会损害祖细胞的增殖、Mog 表达和分化起始。功能分析表明，Utx 通过去除参与功能性肌管（包括 Myog）形成的关键基因上的抑制性 H3K27me3 标记来介导肌肉祖细胞的终末分化。法拉利等人（2016）得出结论，UTX H3K27 去甲基酶活性对于肌肉损伤后的肌肉再生至关重要。在对 Faralli 等人的工作的评论中（2016）,

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 歌舞伎综合症 2
KDM6A, EX5-9DEL

Lederer 等人在一名具有典型歌舞伎综合症表型（KABUK2；300867）的 2 岁意大利男孩中（2012）鉴定了基因组坐标 chrX:44,866,302 至 44,912,718（GRCh37/hg19）的从头 45.4-kb 基因内缺失的半合性，去除了 KDM6A 基因的外显子 5 至 9。

.0002 歌舞伎综合症 2
KDM6A, TRP1239TER

Miyake 等人在一名患有歌舞伎综合症 2（KABUK2；300867）的 14 岁日本男孩中（2013）鉴定了 KDM6A 基因中的 3717G-A 转变，导致 trp1239 到 ter（W1239X）的取代。父母的 DNA 无法获得。

.0003 歌舞伎综合症2
KDM6A, ARG519TER

Miyake 等人在一名患有歌舞伎综合症 2（KABUK2；300867）的 22 岁日本男子中（2013）鉴定出 KDM6A 基因中的 1555C-T 转变，导致 arg519 到 ter（R519X）的取代。父母的 DNA 无法获得。

.0004 歌舞伎综合症 2
KDM6A、3-BP DEL、3354TCT

Miyake 等人在一名患有 Kabuki 综合征 2（KABUK2；300867）的 21 岁女性中（2013）在 KDM6A 基因中发现了一个从头杂合的 3-bp 缺失（c.3354_3356delTCT），导致催化 Jumonji-C（JmjC）结构域中高度保守的残基（leu1119del）框内缺失。她的父母均不存在这种突变。该患者表现出随机的 X 失活模式，外周白细胞基因组 DNA 的比例为 57:43。

.0005 歌舞伎综合症 2
KDM6A，4-BP DEL，1909TCTA

Miyake 等人在一名患有 Kabuki 综合征 2（KABUK2; 300867）的女性患者（KMS-81）中表现出大门牙和宽齿间（2013）在 KDM6A 基因（c.1909_1912delTCTA）中发现了一个 4 bp 的缺失，预计会导致移码和提前终止（Ser637ThrfsTer53）。患者表现出扭曲的 X 失活模式。

.0006 歌舞伎综合症 2
KDM6A，4-BP DEL，NT2515

Lederer 等人在 2 名患有歌舞伎综合症 2（KABUK2; 300867）的兄弟中（2014）在 KDM6A 基因的外显子 17 中发现了 4 bp 缺失（c.2515_2518del），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Asn839ValfsTer27）。他们的母亲和外祖母表现出减毒表型，也携带这种突变，而在未受影响的姨妈或 144 名对照者中未发现这种突变。