施瓦赫曼-钻石综合症 2； SDS2

有证据表明 Shwachman-Diamond 综合征 2（SDS2）是由染色体 15q25 上的 EFL1 基因（617538）纯合突变引起的。

▼ 说明

Shwachman-Diamond 综合征 2（SDS2）的特点是外分泌胰腺功能障碍、造血异常、身材矮小和干骺端发育不良（Stepensky et al., 2017）。

有关 Shwachman-Diamond 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 SDS1（260400）。

▼ 临床特征

斯蒂芬斯基等人（2017）报道了一名6岁的墨西哥男孩和他4岁的妹妹（A家庭），他们身材矮小，轻度整体发育迟缓，重度近视，外分泌胰腺功能不全，双侧膝内翻。骨骼检查显示干骺端增宽且不规则，尤其是肋骨和股骨。两名同胞均患有中性粒细胞减少症，姐姐的症状是间歇性的，哥哥的症状是持续性的，弟弟也患有未明确的抗体缺乏症，免疫记忆较差，并因严重呼吸道感染多次住院。此外，弟弟患有肌张力低下、声门下狭窄、喉后裂、喉软化症，婴儿期喂养不良、生长发育不良，并伴有腹泻、便秘。作者还研究了来自 2 个无关的近亲巴勒斯坦穆斯林家庭的 3 名受影响的同胞（B 家庭）和 1 名受影响的女孩（C 家庭）。所有这三个人在生命的第一年都表现出严重的发育不良。他们因胰腺外分泌功能不全而出现腹泻和脂肪泻，粪便弹性蛋白酶水平低，血脂肪酶和弹性蛋白酶低，维生素E减少，凝血试验异常。其他特征包括肌张力低下、严重神经发育迟缓、小头畸形、耳位低、腭高拱、四肢根状缩短和手指短。其中两名同胞和一名无关的女孩在 7 个月至 15 个月大时死亡，而另一名从婴儿早期接受胰酶替代治疗的同胞在 15 个月大时仍存活。巴勒斯坦患者的实验室评估显示进行性严重中性粒细胞减少症、进行性正细胞性贫血伴网织红细胞计数低以及波动性血小板减少症。腹部超声显示胰腺高回声，与脂肪浸润一致。骨骼X光检查显示长骨不规则干骺端和前肋骨呈杯状。其中 1 名患者进行了脑部 MRI 检查，结果正常。

谭等人（2018）报道了一名有宫内生长受限和新生儿血小板减少病史的患者。她在 22 个月大时出现发育迟缓、身材矮小和转氨炎。肝活检显示门静脉周围桥接和小叶中心纤维化。她在 2 至 5 岁时出现轻度间歇性血小板减少症，并在 9 岁时出现中性粒细胞减少症并伴有发烧。骨髓活检显示细胞结构低。6岁时的骨骼检查显示存在角部骨折型脊柱侧凸和干骺端发育不良（184255）。她在 4 岁和 7 岁时出现复发性血尿并伴有高钙尿症。她在二年级时被诊断出患有学习障碍。14岁时，她被诊断患有轻度胰腺功能不全。

谭等人（2019）报告了 3 名 SDS 患者。患者1，年龄31，17岁时出现血小板减少症，30岁时出现全血细胞减少症。28岁时的骨髓活检显示中性粒细胞分割缺陷。他在 27 岁时就有胰腺功能不全的证据，并且 MRI 检测到胰腺脂肪增多症。他还患有门静脉高压症和脾肿大，CT 扫描显示有纤维化证据。骨骼异常包括 29 岁时发现的干骺端软骨发育不良和牙釉质异常。患者 2，14 ，1.5 岁时就诊，发育迟缓。她患有严重的中性粒细胞减少症，8岁时的骨髓活检显示中性粒细胞分割缺陷。她在 5 岁时就有胰腺功能障碍的证据。她没有骨骼异常，但身材矮小，生长激素缺乏。她还患有严重近视、眼球震颤和视力低下。患者 3，8 ，1.2 个月大时出现贫血且发育迟缓。她在 6 个月大时有胰腺功能不全的证据，并且超声检查显示回声过度。她还患有干骺端发育不良和身材矮小，并伴有生长激素缺乏。

李等人（2021）报道了 3 名无关的患者，年龄分别为 3 岁、9 岁和 25 ，患有 SDS2。3名患者均患有胰腺脂肪增多症，2名患者患有胰腺外分泌功能不全。两名患者患有贫血和中性粒细胞减少症，三名患者均患有血小板减少症。3名患者均患有干骺端软骨发育不良、骨质减少或骨质疏松以及发育迟缓。

▼ 分子遗传学

Stepensky 等人研究了来自 2 个巴勒斯坦穆斯林家庭（B 和 C）的 2 名墨西哥同胞（家庭 A）和 3 名同胞以及 1 名无关女孩，患有外分泌胰腺功能障碍、造血异常、身材矮小和干骺端发育不良（2017）进行了全外显子组测序，排除了 SBDS 基因（260400）中的突变，并鉴定了 EFL1 基因中的 2 个不同的纯合错义突变，这些突变与各个家族中的疾病分离：墨西哥家族中的 M882K 替换（617538.0001），以及巴勒斯坦穆斯林家庭中的 R1095Q 替代品（617538.0002）。

谭等人（2018）在一名患有 SDS2 的 14 岁女孩中发现了 EFL1 基因（617538.0003）的纯合突变。通过三重全外显子组测序鉴定出的突变在父母中以杂合状态存在。未进行功能研究。

Tan 等人通过全外显子组测序，然后进行桑格测序（2019）鉴定了 3 名 SDS2 患者的 EFL1 基因突变：患者 1 为复合杂合突变（617538.0004-617538.0005），患者 2 为纯合突变（617538.0006），以及从父亲遗传的单一杂合突变（617538.0007）。患者 3。患者 3 的母体等位基因几乎没有可检测到的 mRNA 转录本，表明母体等位基因中存在影响 EFL1 表达的非编码突变。谭等人（2019）证明 EFL1 突变导致 60S 细胞质亚基晚期的 eIF6 释放受损，导致核糖体亚基连接缺陷并减少整体蛋白质合成。

Lee 等人在 3 名患有 SDS2 的韩国患者中（2021）鉴定了 EIF1 基因中的复合杂合突变（617535.0008-617535.0010）；其中一种突变（T1069A; 617538.0008）发生在所有 3 名患者中。所有 3 名患者在骨髓来源的细胞中还存在 15 号染色体（包括 EIF1 基因）的体细胞部分杂合性缺失（LOH），导致 T1069A 等位基因纯合性在一些细胞中。在患者 I-1 和 III-1 中，在非骨髓来源的细胞中没有观察到这种杂合性的丧失。李等人（2021）的结论是，15 号染色体上的 LOH 和相对较温和突变的纯合性可以避免灾难性后果。当用带有 T1069A 突变的 EFL1 转染时，EFL1 -/- HeLa 细胞表现出核糖体组装的部分挽救，表明该突变是亚等位性的。