蓬乱相关的形态发生激活剂 2； DAAM2

KIAA0381

HGNC 批准的基因符号：DAAM2

细胞遗传学定位：6p21.2 基因组坐标（GRCh38）：6:39,792,376-39,904,869（来自 NCBI）

▼ 说明

福尔明家族的成员（参见 FMN1, 136535），例如 DAAM2，调节肌节蛋白和细胞骨架动力学以及细胞伸长（Hetheridge 等人的总结，2012）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对与大脑中相对较长的转录物相对应的随机选择的 cDNA 进行测序（1997）鉴定了一个 cDNA，他们将其命名为 KIAA0381。KIAA0381 cDNA 编码一种 864 个氨基酸的蛋白质，预计参与细胞分裂。RT-PCR 分析检测到大多数测试组织中 KIAA0381 的表达。

Wnt（参见 164975）通过卷曲受体（Fz；参见 600667）发出信号控制发育过程中的细胞极性和运动。哈巴斯等人（2001）报道，在人类细胞中和非洲爪蟾胚胎发生过程中，Wnt/Fz 信号传导激活小 GTPase Rho（165390），它是细胞骨架结构的关键调节因子。Rho 的 Wnt/Fz 激活需要细胞质蛋白散乱（DVL；参见 601365）和他们鉴定并命名为 DAAM1（606626）的新型福尔明同源（FH）蛋白。哈巴斯等人（2001）鉴定出与 KIAA0381 相同的 DAAM2 是与 DAAM1 密切相关的蛋白质。

施耐德等人（2020）发现 DAAM2 基因在人类肾脏的肾小球中表达，定位于足细胞的细胞质。在小鼠组织中，还在肾小球足细胞中检测到 Daam2，它与 Inf2（610982）共定位。HEK293T 细胞中的免疫共沉淀研究证实了 DAAM2 和 INF2 之间的相互作用。

▼ 基因功能

当在 3 维凝胶中生长并与成纤维细胞共培养时，人脐静脉内皮细胞（HUVEC）可以迁移并形成具有开放管腔的分支血管。赫瑟里奇等人（2012）发现，在共培养之前通过 siRNA 敲低 2 种福尔明（DAAM2 或 FMNL3）（616288），会抑制人 EC 在正常人真皮成纤维细胞存在的情况下形成血管的能力。敲除福明家族其他成员对血管形成没有影响。

Zhu 等人使用原位杂交、RNA 测序数据分析和定量 RT-PCR（2017）发现 DAAM2 在人类低级别胶质瘤和多形性胶质母细胞瘤（GBM；参见 137800）中的表达高于正常脑组织。DAAM2 在原代人 GBM 细胞系产生的异种移植肿瘤和 GBM 小鼠模型产生的肿瘤中也高度表达。DAAM2 在人 GBM 细胞系中的过度表达导致细胞生长和集落形成速度加快，而通过短发夹 RNA 敲低 DAAM2 会抑制这些细胞系的生长。Daam2 在 2 个恶性神经胶质瘤小鼠模型中的过度表达也导致肿瘤发生加速。蛋白质筛选和生物信息分析揭示了 DAAM2 和 VHL（608537）在多种癌症中的表达呈负相关。类似地，Vhl蛋白表达在Daam2功能获得性小鼠肿瘤中减少，而在Daam2功能丧失性小鼠肿瘤中增加。基因表达分析显示表达 Daam2 的小鼠神经胶质瘤中 Vhl 信号发生改变。生化分析表明，DAAM2 和 VHL 存在物理相互作用，并且 DAAM2 过表达导致 VHL 蛋白水平降低和 VHL 泛素化水平升高，表明 DAAM2 促进泛素驱动的 VHL 蛋白降解。朱等人（2017）得出结论，DAAM2 是调节癌症中 VHL 抑制的上游机制的一部分。生化分析表明，DAAM2 和 VHL 存在物理相互作用，并且 DAAM2 过表达导致 VHL 蛋白水平降低和 VHL 泛素化水平升高，表明 DAAM2 促进泛素驱动的 VHL 蛋白降解。朱等人（2017）得出结论，DAAM2 是调节癌症中 VHL 抑制的上游机制的一部分。生化分析表明，DAAM2 和 VHL 存在物理相互作用，并且 DAAM2 过表达导致 VHL 蛋白水平降低和 VHL 泛素化水平升高，表明 DAAM2 促进泛素驱动的 VHL 蛋白降解。朱等人（2017）得出结论，DAAM2 是调节癌症中 VHL 抑制的上游机制的一部分。

施耐德等人（2020）发现 DAAM2 与肾小球足细胞中的 INF2 相互作用。DAAM2 在人足细胞系中的过度表达会增加丝状伪足的形成。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1997）将 DAAM2 基因定位到 6 号染色体。

Hartz（2015）根据 DAAM2 序列（GenBank AB002379）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 DAAM2 基因对应到染色体 6p21.2。

▼ 分子遗传学

Schneider 等人在 4 名患有 24 型肾病综合征（NPHS24; 619263）的无关男性患者中（2020）鉴定了 DAAM2 基因（606627.0001-606627.0005）中的纯合或复合杂合突变。通过全外显子组测序发现的这些突变在 gnomAD 数据库中要么不存在，要么以杂合状态出现的频率较低。错义突变4个，无义突变1个；突变分布在整个基因中。人类足细胞系中突变的过度表达表明，所有错义变异都会损害丝状伪足的形成。相反，单个无义突变（R445X；606627.0004）能够形成与野生型相似的丝状伪足。由错义变异引起的丝状伪足缺陷可以通过解除福尔马林自身抑制来挽救。在培养的足细胞中敲除 DAAM2 会导致足细胞迁移减少，而错义变体无法挽救这一现象。然而，矛盾的是，这种缺陷可以通过 R445X 的过度表达来弥补。作者得出结论，DAAM2 N 端部分的过度表达或 C 端自动抑制结构域的缺失会导致细胞更快的迁移。因此，携带无义突变的患者的表型较轻，发病较晚。对 2 个错义变体（R335Q，606627.0003 和 S1027L，606627.0005）的详细体外研究表明，根据编码的 N 端或 C 端区域中的突变位置，对 DAAM2 的肌节蛋白成核、肌节蛋白组装和自动调节功能产生不同的影响DAD 和 DID 域。此外，这些变体在挽救 daam2 缺失的非洲爪蟾的肾小球发育缺陷方面具有不同的功效。作者得出的结论是，这些突变导致功能丧失效应，导致足细胞肌节蛋白失调，最终导致肾病综合征。

▼ 动物模型

施耐德等人（2020）发现热带爪蟾中 daam2 基因的敲除会导致与 F-肌节蛋白分布改变相关的肾小球发育异常。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 肾病综合征，24 型
DAAM2，GLU121GLN

Schneider 等人发现，一名男孩由无关的阿拉伯父母（A3174 家族）所生，2 岁时出现 24 型肾病综合征（NPHS24；619263）（2020）鉴定了 DAAM2 基因中的复合杂合错义突变：外显子 5 中的 c.361G-C 颠换（c.361G-C，NM_015345.3），导致保守的 glu121 到 gln（E121Q）取代GTPase 结合结构域中的残基，以及外显子 15 中的 c.1745C-A 颠换，导致 FH1 结构域中的保守残基处由 pro582 替换为 his（P582H; 606627.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的。E121Q 在 gnomAD 数据库中仅以杂合状态出现一次（238,766 个等位基因中的一个）；P582H 在纯合状态下出现一次，在杂合状态下出现 436 次（279,340 个等位基因）。

.0002 肾病综合征，24 型
DAAM2，PRO582HIS

讨论 DAAM2 基因外显子 15 中的 c.1745C-A 颠换（c.1745C-A，NM_015345.3），导致 pro582-to-his（P582H）取代，在复合杂合状态中发现Schneider 等人的 24 型肾病综合征（NPHS24; 619263）患者（2020），参见 606627.0001。

.0003 肾病综合征，24 型
DAAM2，ARG335GLN

Schneider 等人发现，一名由近亲阿拉伯父母（B1068 家族）所生的男孩在 5 岁时出现 24 型肾病综合征（NPHS24；619263）（2020）在 DAAM2 基因的外显子 9 中鉴定出纯合 c.1004G-A 转换（c.1004G-A，NM_015345.3），导致 FH3 中保守残基处的 arg335 至 gln（R335Q）取代/DID 域。该突变是通过外显子组测序发现的，在 gnomAD 数据库中仅以杂合状态出现频率较低（188,114 个等位基因中的 57 个）；它不以纯合状态存在。体外功能表达研究表明，该突变导致功能丧失，对足细胞肌节蛋白动力学产生破坏性影响。

.0004 肾病综合征，24 型
DAAM2，ARG445TER

Schneider 等人发现，一名土耳其近亲父母（HN-F629 家族）出生的男性在 15 岁时出现 24 型肾病综合征（NPHS24；619263）（2020）鉴定了 DAAM2 基因外显子 12 中的纯合 c.1333C-T 转换，导致 FH3/DID 和 FH1 结构域之间的保守残基处发生 arg445 至 ter（R445X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，R445X变体并不完全是功能丧失的变体，而是具有可变的效应。作者认为，DAAM2 N 端部分的过度表达或 C 端自动抑制结构域的缺失可能是造成不同功能效应的原因。

.0005 肾病综合征，24 型
DAAM2，SER1027LEU

Schneider 等人发现，一名由近亲阿拉伯父母（家庭 HN-F25）出生的男孩在 8 岁时出现 24 型肾病综合征（NPHS24；619263）（2020）在 DAAM2 基因的外显子 25 中鉴定出纯合 c.3080C-T 转换（c.3080C-T, NM_015345.3），导致 C 中的保守残基处发生 ser1027 到 leu（S1027L）的取代-末端DAD域。该突变是通过外显子组测序发现的，在 gnomAD 数据库中以杂合状态出现的频率较低（278,442 例中的 72 例），但从未以纯合状态出现。体外功能表达研究表明，该突变导致功能丧失，对足细胞肌节蛋白动力学产生破坏性影响。