前序转位相关运动 16； PAM16

• 前序列转位酶相关马达 16，酿酒酵母，
• 线粒体相关粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子信号分子的同源物；MAGMAS

HGNC 批准的基因符号：PAM16

细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:4,340,251-4,351,321（来自 NCBI）

▼ 说明

MAGMAS 是一种在哺乳动物细胞线粒体中发现的核编码蛋白。它参与造血细胞中的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF; 138960） 信号传导，并在无脊椎动物发育中发挥重要作用（Peng 等人总结，2005）。

▼ 克隆与表达

朱宾斯基等人（2001） 克隆了小鼠 Pam16，他们将其称为 Magmas。通过数据库分析，然后通过外周血RNA的PCR和5-prime和3-prime RACE，他们克隆了人类MAGMAS。推导的 125 个氨基酸蛋白含有 21 个残基的线粒体靶向前导序列，与小鼠 Magmas 具有 96% 的同一性。对人体组织的 Northern 印迹分析检测到，MAGMAS 在心脏、骨骼肌和垂体中高表达，在肾上腺、尾状核、壳核和睾丸中中等表达，在所有其他检查组织中表达较弱。在相应的胎儿组织中检测到较低的表达。PGMD1 小鼠骨髓细胞的免疫组织化学分析显示细胞质呈点状岩浆分布。人前列腺的电子显微镜显示线粒体和粗面内质网/核糖体区室中的表达。蛋白质印迹分析检测到表观分子量为 11.5 和 12.8 kD 的 MAGMAS 蛋白双联体，可能代表具有或不具有前导序列的 MAGMAS 蛋白。

彭等人（2005） 确定 MAGMAS 基因编码 4 个同种型：125 个氨基酸的 13.8 kD 常见形式（包含分泌肽基序），以及 160、145 和 115 个氨基酸同种型。

▼ 基因结构

朱宾斯基等人（2001） 确定 PAM16 基因包含 5 个外显子，跨度近 13 kb。上游区域包含 AP1（参见 165160）、GATA 转录因子（参见 305371）、IK1（603023）、AML1A（151385）、MZF1（194550） 和 ETS（164720） 的多个结合位点。

彭等人（2005） 确定了许多物种中 MAGMAS 的基因结构。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Jubinsky 等人（2001） 将 PAM16 基因定位到染色体 16p13.3。

▼ 基因功能

朱宾斯基等人（2001） 表明，PGMD1 小鼠骨髓细胞中 Magmas 表达的敲低会损害其对粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的增殖反应，但不会损害白细胞介素 3（IL3; 147740） 的增殖反应。

朱宾斯基等人（2005） 证明 MAGMAS 在前列腺癌和暴露于 GMCSF 的细胞中过度表达。MAGMAS 表达减少导致培养细胞增殖率降低。

辛哈等人（2010） 表明人类 MAGMAS 是酿酒酵母 Pam16 的直系同源物；它具有相似的功能，并且对于蛋白质跨线粒体内膜的易位至关重要。MAGMAS 定位于线粒体，并与酵母和人类的线粒体内膜外周相关。MAGMAS 通过其 C 末端区域与 DNAJC19（608977） 形成稳定的亚复合物，并与酵母和人类的 TIM23（605034） 复合物相连。Magmas 中的氨基酸改变导致 Pam18 子复合物的稳定性降低，从而导致酵母细胞中的温度敏感性和体内蛋白质易位缺陷。由于人类功能性 DNAJC19 的缺失会导致伴有神经变性的扩张型心肌病（MGCA5; 610198），Sinha 等人。

梅哈韦吉等人（2014） 表明 MAGMAS 基因在小梁骨和软骨中表达，更具体地说，通过位于肥大区的分化软骨细胞和早期发育阶段的成骨细胞表达。

▼ 分子遗传学

Megarbane 等人之前描述过，来自 2 个不相关的黎巴嫩家庭的 4 名患者患有罕见的致命性脊椎干骺端发育不良（SMDMDM；613320）（2008），Mehawej 等人（2014） 在 MAGMAS 基因中发现了一个纯合错义突变（N76D; 614336.0001）。Mehawej 等人通过重建每个外显子组的单倍型并对每个家庭中 1 名受影响患者的数据进行 STR 基因分型（2014） 在 MAGMAS 基因附近鉴定了一个最小共同祖先纯合单倍型，跨越染色体 16p13.3 上的 1.9 Mb，这表明存在一个创始人突变。通过对 14 名未受影响的黎巴嫩个体进行外显子组测序，未发现 MAGMAS 基因中存在纯合变异，并且在 550 条黎巴嫩对照染色体或 dbSNP（版本 137）数据库中未发现 N76D 突变。

Moosa 等人通过对一名 5 岁男孩进行全外显子组测序，该男孩的父母具有中欧血统，是远亲，患有较轻的 SMDMDM（2016） 鉴定了 PAM16 基因中的纯合错义突变（Q74P; 614336.0002）。父母的突变是杂合的，ExAC 数据库中不存在该突变。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 脊椎干骺端发育不良，MEGARBANE-DAGHER-MELKI 型
PAM16，ASN76ASP

Mehawej 等人在来自 2 个不相关的黎巴嫩家庭的 4 名患有脊柱干骺端发育不良（SMDMDM; 613320） 的患者中（2014） 在 MAGMAS 基因中鉴定出纯合 c.226A-G 转换（c.226A-G，NM_016069），导致 asn76 到 asp（N76D） 取代。在 14 名未受影响的黎巴嫩个体的外显子组测序中未发现 MAGMAS 基因的纯合变异，并且在 550 条黎巴嫩对照染色体或 dbSNP（版本 137）数据库中未发现 N76D 突变。梅哈韦吉等人（2014） 证明 N76D 突变赋予酵母菌株温度敏感的表型，其特征是在可发酵和不可发酵的生长培养基上在 34 摄氏度下生长非常缓慢，在 36 摄氏度下无法生存。作者还证明，在不允许的温度下突变的 MAGMAS 菌株中线粒体基质蛋白的输入受损。此外，他们在非允许温度下的突变菌株中观察到异常的间断和高度碎片化的线粒体，以及增强的自噬行为。

.0002 脊椎干骺端发育不良，MEGARBANE-DAGHER-MELKI 型
PAM16，GLN74PRO

Moosa 等人对一名患有 Megarbane-Dagher-Melki 型脊柱干骺端发育不良（SMDMDM; 613320） 的 5 岁男孩进行全外显子测序，该男孩的父母具有中欧血统，是远亲（2016） 鉴定出 PAM16 基因中的纯合 c.221A-C 颠换，导致 gln74 到 pro（Q74P） 取代。父母的突变是杂合的，ExAC 数据库中不存在该突变。没有功能研究的报道。