细胞色素 c 氧化酶组装因子 6; COA6

1 号染色体开放解读码组 31；C1ORF31

HGNC 批准的基因符号：COA6

细胞遗传学定位：1q42.2 基因组坐标（GRCh38）：1:234,373,456-234,385,080（来自 NCBI）

▼ 说明

COA6 基因编码线粒体细胞色素 c 氧化酶（复合物 IV）的组装因子（Ghosh 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

Szklarczyk 等人使用数据库分析和蛋白质分析来鉴定酵母细胞色素 C 氧化酶（COX）组装蛋白的人类直系同源物（2012）鉴定出 C1ORF31。推导的蛋白质包含假定的线粒体靶向信号。

Baerling 等人在 HEK293 细胞中（2015）发现 COA6 是一种可溶性线粒体蛋白，定位于膜间隙。

▼ 基因功能

斯克拉奇克等人（2012）发现 C1ORF31 与 C7ORF44（COA1; 614769）共纯化，C7ORF44 是一种假定的 COX 组装因子。

戈什等人（2014）证明 Coa6 是酿酒酵母线粒体呼吸和细胞色素 c 氧化酶组装所必需的。人成纤维细胞中 COA6 的敲低导致线粒体复合物 IV 的 COX2（MTCO2; 516040）亚基特异性减少以及复合物 IV 组装缺陷。补充铜可使 COX2 蛋白水平恢复正常，并挽救 COA6 缺失细胞的呼吸生长缺陷。研究结果表明 COA6 在铜稳态和向复合物 IV 的转运中发挥作用。

在体外研究中，斯特劳德等人（2015）证明 COA6 参与 COX2 的铜依赖性生物合成，从而影响复合物 IV 组装的早期步骤。HEK293 细胞中 COA6 的敲低会导致严重的生长缺陷，这是由于 COX2 生物发生受损以及随后复合物 IV 组装中间体的积累引起的复合物 IV 缺陷。COA6 还被证明可以结合铜并与线粒体铜伴侣 SCO1（603644）结合。

在酵母和人类细胞中，Pacheu-Grau 等人（2015）证明 COA6 与 COX2 相互作用，并且是 COX2 生物发生所特别需要的。COA6 还与 SCO2（604272）进行了交互。研究结果表明 COA6 是线粒体铜中继系统的组成部分。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据 C1ORF31 序列（GenBank BC025793）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 C1ORF31 基因对应到染色体 1q42.2。

▼ 分子遗传学

Ghosh 等人在患有线粒体复合物 IV 缺陷核型 13（MC4DN13; 616501）的男性婴儿中表现为致命的婴儿心脑肌病（2014）鉴定了 COA6 基因中的复合杂合突变（614772.0001 和 614772.0002）。

Baerling 等人在阿拉伯血统近亲父母所生的女婴中，携带 MC4DN13 表现为致命性婴儿心脑肌病（2015）鉴定了 COA6 基因中的纯合错义突变（W66R; 614772.0003）。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 线粒体复合物 IV 缺陷，核 13 型
COA6，TRP59CYS

Ghosh 等人在一名患有线粒体复合物 IV 缺陷核型 13（MC4DN13; 616501）并患有致命性婴儿心脑肌病的男性婴儿中（2014）鉴定了 COA6 基因中的复合杂合突变：半胱氨酸基序内的保守残基上的 trp59-to-cys（W59C）和 glu87-to-ter（E87X; 614772.0002），导致缺乏第四个的截短蛋白质半胱氨酸，也在高度保守的半胱氨酸基序内。对酵母同系物的研究表明，突变导致突变 Coa6 的线粒体水平降低，并且突变蛋白无法挽救 Coa6 缺失酵母中的线粒体呼吸生长缺陷，这与功能丧失一致。斑马鱼胚胎中 coa6 基因的吗啡啉敲低会导致心脏发育和功能缺陷。Calvo 等人之前曾报道过该患者（2012）（患者 31）合并氧化磷酸化缺陷，心脏组织中复合物 I 和 IV 的活性显着降低。

斯特劳德等人（2015）发现 Ghosh 等人报道的患者心脏组织中几乎不存在复合物 IV（2014）和卡尔沃等人（2012），而成纤维细胞中的表达与对照相似。体外研究表明，W59C 突变体的表达只能部分恢复缺乏 COA6 的细胞中的复杂 IV 组装，表明 W59C 是一个亚等位基因。额外半胱氨酸残基的存在很可能损害最佳折叠和/或成熟，导致复杂 IV 生物发生的缺陷。

帕切-格劳等人（2015）证明突变型 W59C 蛋白无法与 SCO2（604272）或 COX2（MTCO2; 516040）相互作用，并且被错误定位到线粒体基质。

.0002 线粒体复合物 IV 缺陷，核 13 型
COA6，GLU87TER

Ghosh 等人讨论了 COA6 基因中的 glu87-to-ter（E87X）突变，该突变在患有线粒体复合物 IV 缺陷核型 13（MC4DN13; 616501）的婴儿中以复合杂合状态发现（2014），参见 614772.0001。

.0003 线粒体复合物 IV 缺陷，核 13 型
COA6，TRP66ARG

Baerling 等人在一名阿拉伯血统近亲父母所生的女婴中，患有线粒体复合物 IV 缺陷核型 13（MC4DN13; 616501），并患有致命的婴儿心脑肌病（2015）鉴定了 COA6 基因中的纯合 c.196T-C 转换（c.196T-C, NM_001012985.2），导致保守残基处的 trp66 到 arg（W66R）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。患者成纤维细胞缺乏 COA6 蛋白，线粒体复合物 IV 减少。用铜治疗患者成纤维细胞导致复合物 IV 及其亚基稳定增加，这表明了一种可能的治疗选择。