蛋白酶体亚基，α 型，3； PSMA3

HC8
PSC3

HGNC 批准的基因符号：PSMA3

细胞遗传学位置：14q23.1 基因组坐标（GRCh38）：14:58,244,843-58,272,004（来自 NCBI）

▼ 说明

蛋白酶体是一种多催化蛋白酶复合物，可催化能量依赖性溶酶体外蛋白水解途径，负责选择性消除结构异常的蛋白质以及与代谢调节和细胞周期进程相关的天然存在的短寿命蛋白质。蛋白酶体沉降系数为26S，由20S催化核心和22S调节复合物组成。真核20S蛋白酶体的分子量为700至800 kD，由超过15种21至32 kD的多肽组成。所有真核生物 20S 蛋白酶体亚基可根据其与嗜酸热原体古细菌的 α 或 β 亚基的高度相似性，大致分为 2 个亚科：α 和 β（Akioka 等人总结，1995）。

▼ 克隆与表达

秋冈等人（1995）克隆了编码人类 20S 蛋白酶体 α 型亚基 HC8 的基因。他们表明，与 HC3（PSMA2; 176842）和 HC5（PSMB1; 602017）基因的启动子相比，其 CAAT 和 TATA 框起到启动子的作用。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Akioka 等人（1995）将 PSMA3 基因定位到 14q23，这与当时已定位的其他 9 个蛋白酶体亚基基因的染色体位置不同。在表 1 中，他们列出了 4 个 α 型亚基和 5 个 β 型亚基的染色体定位。

▼ 分子遗传学

Brehm 等人在 2 名患有双基因蛋白酶体相关自身炎症综合征 1（PRAAS1；256040）的无关患者中（2015）鉴定了 2 个不同基因的杂合突变。两名患者的 1 个等位基因上的 PSMA3 基因（176843.0001 和 176843.0002）均携带杂合突变，而另一个等位基因上的 PSMB8 基因（T75M；177046.0001）则携带常见的杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序和蛋白酶体候选基因筛选相结合发现的。尽管其中 1 名患者的 PSMA3 基因出现新生突变，但这些突变在家族中随疾病而分离。Liu等人之前曾报道过这些患者（2012）。详细的功能研究，包括患者细胞的体外研究、HeLa 细胞中突变的表达以及 siRNA 介导的 PSMB4 敲低，PSMB3 和 PSMB9 基因表明，突变导致蛋白酶体 20S 和 26S 组装和成熟出现不同的缺陷，导致蛋白酶体前体复合物的积累，以及蛋白水解活性受损。这些缺陷与 I 型干扰素反应的诱导、干扰素诱导基因的强烈表达以及趋化因子和细胞因子的增加有关。布雷姆等人（2015）得出的结论是，蛋白酶体亚基基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而导致造血细胞和非造血细胞炎症不受控制的恶性循环。蛋白酶体前体复合物的积累以及蛋白水解活性受损。这些缺陷与 I 型干扰素反应的诱导、干扰素诱导基因的强烈表达以及趋化因子和细胞因子的增加有关。布雷姆等人（2015）得出的结论是，蛋白酶体亚基基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而导致造血细胞和非造血细胞炎症不受控制的恶性循环。蛋白酶体前体复合物的积累以及蛋白水解活性受损。这些缺陷与 I 型干扰素反应的诱导、干扰素诱导基因的强烈表达以及趋化因子和细胞因子的增加有关。布雷姆等人（2015）得出的结论是，蛋白酶体亚基基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而导致造血细胞和非造血细胞炎症不受控制的恶性循环。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 蛋白酶体相关自身炎症综合征 1，双基因
PSMA3，3-BP DEL，696AAG

Brehm 等人在一名患有双基因蛋白酶体相关自身炎症综合征 1（PRAAS1；256040）的美国/白人血统的 6 岁男孩（患者 2）中（2015）鉴定了 2 个不同基因的杂合突变。他在 PSMA3 基因的外显子 10 中携带从头框内 3 bp 缺失（c.696_698delAAG, NM_002788.3），导致 1 个等位基因上的保守残基 Arg233（Arg233del）缺失，以及父系遗传的杂合错义另一个等位基因上的 PSMB8 基因（T75M；177046.0001）发生突变。在蛋白酶体复合物中未检测到 PSMA3 蛋白。这些突变是通过全外显子组测序和蛋白酶体候选基因筛选相结合发现的。ExAC数据库中未发现PSMA3突变。该患者此前已被刘等人报道过（2012）作为患者 7。

.0002 蛋白酶体相关自体炎症综合征 1，DIGENIC
PSMA3，IVS5DS，TC，+2

Brehm 等人在一名患有双基因蛋白酶体相关自身炎症综合征 1（PRAAS1；256040）的 5 岁西班牙男孩（患者 3）中进行了研究（2015）鉴定了 2 个不同基因的杂合突变。他在 PSMA3 基因的内含子 5（c.404+2T-C, NM_002788.3）中携带 T 到 C 的转变，导致 1 个等位基因上的剪接位点改变、移码和提前终止（His111PhefsTer10），另一个等位基因上的 PSMB8 基因（T75M；177046.0001）存在杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序和蛋白酶体候选基因筛选相结合发现的，与家族中的疾病分开。ExAC数据库中未发现PSMA3突变。该患者此前已被刘等人报道过（2012）作为患者 9。