线粒体外膜70的转位; TOMM70

线粒体外膜70的转位，酵母，A的同源物；TOMM70A
KIAA0719

HGNC 批准的基因符号：TOMM70

细胞遗传学位置：3q12.2 基因组坐标（GRCh38）：3:100,363,431-100,401,089（来自 NCBI）

▼ 说明

线粒体外膜转位酶（TOM）复合物是一种多亚基复合物，参与前蛋白的识别、展开和转位到线粒体中。请参见 TIM17A（605057）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过筛选大脑 cDNA 文库中编码大于 50 kD 的蛋白质的 cDNA（1998）分离出编码 TOMM70A 的 cDNA，他们将其称为 KIAA0719。608 个氨基酸的蛋白质与粗糙脉孢菌的线粒体前体蛋白输入受体有 29% 的同一性。RT-PCR 分析检测到 KIAA0719 普遍表达，在胰腺、睾丸和脾脏中表达相对较弱。

甲状腺激素是哺乳动物大脑成熟的重要调节剂，通过与其高亲和力受体（参见 190160）（一种配体调节的转录因子）结合来调节基因表达。为了分离中枢神经系统中甲状腺激素调节的基因，Alvarez-Dolado 等人（1999）使用差异显示 RT-PCR，对解剖对照和甲状腺功能减退大鼠皮质、小脑、纹状体和海马的 RNA 进行分析。他们分离出了与 Nagase 等人分离的人 TOMM70A cDNA（KIAA0719）几乎相同的大鼠 cDNA（1998），它与真菌 Tom70 具有同源性。Northern印迹分析显示，在出生后早期，对照大鼠和T4处理的甲状腺功能减退大鼠纹状体中4.2-和2.0-kb Tomm70a转录本的表达。原位杂交分析显示对照大鼠的整个大脑都有表达。阿尔瓦雷斯-多拉多等人（1999）得出结论，在产后早期，特定脑区的 Tomm70a 表达受到甲状腺的控制。

▼ 基因功能

杨等人（2003）表明，胞质伴侣 HSP90（140571）和 HSP70（140550）对接在线粒体外膜输入受体 TOMM70 的特殊四肽（TPR）结构域上。这种相互作用将一组前蛋白递送至受体，以便随后依赖于 HSP90 ATP 酶进行膜易位。伴侣/TOMM70 识别的破坏抑制了这些前蛋白进入线粒体。杨等人（2003）提出了一种机制，其中膜结合受体为特定的靶向事件招募伴侣。

▼ 测绘

长濑等人（1998）通过辐射杂交分析将 TOMM70A 基因定位到 3 号染色体。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关 TOMM70 基因复合杂合变异与组合氧化磷酸化缺陷（COXPD；参见 609060）之间可能关联的讨论，请参见 606081.0001。

杜塔等人（2020）报道了 2 名具有不同神经系统特征的无关患者，通过新一代测序发现他们在 TOMM70 基因 C 末端区域携带新生杂合错义变异。患者 1 是一名 7 岁女孩，携带 T607I 变异（c.1820C-T，NM_014820.3）。她患有严重的整体发育迟缓、轻度获得性小头畸形、肌张力减退以及伴有舞蹈手足徐动症、肌张力障碍和共济失调的混合性多动性运动障碍。脑部影像学显示髓鞘形成不足、胼胝体变薄和小脑萎缩。2 号患者是一名 12 岁男孩，携带 I554F 变异（c.1660A-T，NM_014820.3）。他在 4 岁时出现了正常早期发育后的间歇性退化。他患有粗大运动障碍，伴有步态改变、张力减退和近端肌肉无力、痉挛性共济失调、齿轮转动、和躯干倾斜。其他特征包括辨距困难、构音障碍、上睑下垂和日益严重的学业困难。脑成像显示深部白质和大脑其他区域（包括小脑）弥漫性 T2 加权高信号。两名患者的代谢测试均无异常，且两人均未携带线粒体基因组缺陷。这两种变体都不存在于 gnomAD 数据库中。野生型 TOMM70 的表达（而非变体）挽救了果蝇中与 Tomm70 缺失相关的致死性和其他神经退行性缺陷。这些发现表明，在患者中发现的变异是部分功能丧失的等位基因，会导致神经损伤。脑成像显示深部白质和大脑其他区域（包括小脑）弥漫性 T2 加权高信号。两名患者的代谢测试均无异常，且两人均未携带线粒体基因组缺陷。这两种变体都不存在于 gnomAD 数据库中。野生型 TOMM70 的表达（而非变体）挽救了果蝇中与 Tomm70 缺失相关的致死性和其他神经退行性缺陷。这些发现表明，在患者中发现的变异是部分功能丧失的等位基因，会导致神经损伤。脑成像显示深部白质和大脑其他区域（包括小脑）弥漫性 T2 加权高信号。两名患者的代谢测试均无异常，且两人均未携带线粒体基因组缺陷。这两种变体都不存在于 gnomAD 数据库中。野生型 TOMM70 的表达（而非变体）挽救了果蝇中与 Tomm70 缺失相关的致死性和其他神经退行性缺陷。这些发现表明，在患者中发现的变异是部分功能丧失的等位基因，会导致神经损伤。野生型 TOMM70 的表达（而非变体）挽救了果蝇中与 Tomm70 缺失相关的致死性和其他神经退行性缺陷。这些发现表明，在患者中发现的变异是部分功能丧失的等位基因，会导致神经损伤。野生型 TOMM70 的表达（而非变体）挽救了果蝇中与 Tomm70 缺失相关的致死性和其他神经退行性缺陷。这些发现表明，在患者中发现的变异是部分功能丧失的等位基因，会导致神经损伤。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 意义不明的变体
TOMM70，THR265MET

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对联合氧化磷酸化缺陷（COXPD；参见 609060）的贡献尚未得到证实。

Wei 等人发现，一名 11 岁男孩的父母是无血缘关系的汉族人，患有与氧化磷酸化缺陷相关的代谢紊乱（2020）鉴定了 TOMM70 基因中的复合杂合错义变体：外显子 4 中的 c.794C-T 转换，导致 thr265-to-met（T265M）取代，以及外显子 11 中的 c.1745C-T 转换，导致在ala582到val（A582V；606081.0002）的替换中。这些变异是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，它们与家族中的疾病分离：每个未受影响的父母都是其中一种变异的杂合子。两种变体均出现在高度保守的残基处，并且在 gnomAD 数据库中以杂合状态出现的频率非常低（分别为 0.00007415 和 0.00001648）。患者来源的淋巴细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照相比，TOMM70 蛋白表达降低，表明突变蛋白的不稳定性。有证据表明 TOMM 复合物的高级大分子的组装减少。患者出生后不久就出现低血糖和轻度贫血。骨髓活检提示低色素性小细胞性贫血。血清乳酸升高，但随着时间的推移逐渐恢复正常。童年后期，他的语言发育和神经系统检查均正常，但表现出轻度肌肉无力、整体生长不良、头围较小、骨龄延迟。对患者来源的淋巴细胞的详细研究表明，线粒体呼吸酶复合物 I、III、IV 和 V 的稳态水平降低，其中复合物 IV 受影响最大。然而，功能研究表明复合物 IV 的活性受损，而其他复合物的活性与对照相似。与对照组相比，患者细胞在半乳糖培养基中生长较慢，产生的 ATP 较少，表明存在线粒体缺陷。体外研究表明，这些 TOMM70 变体无法挽救 U2OS 细胞中复杂的 IV 缺陷和 TOMM70 表达，其中 TOMM70 表达被 siRNA 沉默。研究结果表明，这些变异具有致病性并损害 TOMM70 功能。体外研究表明，这些 TOMM70 变体无法挽救 U2OS 细胞中复杂的 IV 缺陷和 TOMM70 表达，其中 TOMM70 表达被 siRNA 沉默。研究结果表明，这些变异具有致病性并损害 TOMM70 功能。体外研究表明，这些 TOMM70 变体无法挽救 U2OS 细胞中复杂的 IV 缺陷和 TOMM70 表达，其中 TOMM70 表达被 siRNA 沉默。研究结果表明，这些变异具有致病性并损害 TOMM70 功能。

.0002 意义未知的变体
TOMM70，ALA582VAL

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对联合氧化磷酸化缺陷（COXPD；参见 609060）的贡献尚未得到证实。

讨论 TOMM70 基因外显子 11 中的 c.1745C-T 转换（c.1745C-T，NM_014820.5），导致 ala582-to-val（A582V）取代，该取代在复合杂合状态中发现Wei 等人研究了一位具有 COXPD 表型的患者（2020），参见 606081.0001。