巴索卡斯-帕帕斯综合征 1； BP1

胬肉胬肉综合征，BARTSOCAS-PAPAS 1 型
多发性翼状胬肉综合征，ASLAN 型
致命型胬肉胬肉综合征
翼状胬肉，腘胬肉，致命型

有证据表明 Bartsocas-Papas 综合征 1（BPS1）是由染色体 21q22 上的 RIPK4 基因（605706）的纯合突变引起的。

RIPK4 基因的双等位基因突变也可能导致 CHAND 综合征（CHANDS; 214350），这是一种具有重叠特征的不太严重的疾病。

▼ 说明

Bartsocas-Papas 综合征-1（BPS1）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为多发性腘胬肉、踝睑、颌间丝状带、唇裂和腭裂以及并指。尽管有报道称存活至儿童期及以后（Mitchell 等人的总结，2012 年），但早期死亡很常见。

巴索卡斯-帕帕斯综合征的遗传异质性

Bartsocas-Papas 综合征 2（BPS2）是由 CHUK 基因（600664）突变引起的。

一种不太严重的腘胬肉综合征（PPS; 119500）是由 IRF6 基因（607199）突变引起的。

▼ 临床特征

Bartsocas 和 Papas（1972）报道了一个家庭，其中父母是堂兄弟姐妹，有 4 个兄弟姐妹受到严重影响。除了明显的腘胬肉和含有神经和血管的索带外，还发生手足骨的骨联结，伴有指发育不全和并指。观察到面部裂痕、踝睑和下颌之间的丝状带。

Hall（1984）对致命性翼状胬肉综合征进行了分类。除了 Bartsocas 和 Papas 的致命性腘胬肉综合征外，Hall（1984）还发现了 3 种致命性多发性翼状胬肉综合征。Hall 等人报告了 Bartsocas-Papas 综合征的病例（1982）以及迪斯蒂法诺和罗密欧（1974）。

帕帕迪亚等人（1984）描述了第三代表亲父母的后代的一个案例。面部裂痕和手脚融合畸形也存在。Papadia 和 Longo（1988）坚持认为 Bartsocas-Papas 综合征和致命性多发性翼状胬肉综合征（253290）之间存在许多分类学差异，“因此不可能将它们混淆”。

在一个西班牙家庭中，马丁内斯·弗里亚斯等人（1991）描述了 3 个受影响的同胞，并指出已报告的 7 个家庭中除 1 个外，所有家庭均来自地中海；1 名患者是一对东印度血统夫妇所生（Hall 等，1982）。Martinez-Frias 等人家族中的索引患者（1991）患有丝状眼睑、眉毛和睫毛缺失、鼻子发育不良；双侧上唇裂；手脚融合并指，伴有拇指双侧发育不全和指骨发育不全以及指甲缺失。Bartsocas 和 Papas（1972）报道的提案中也存在拇指发育不全和手指融合并指的情况。

贾诺蒂等人（1992）描述了一个 20 个月大时仍然活着的婴儿。他们指出了其他病例，其中这种情况并未造成新生儿致命。地中海血统人群中病例的聚集性再次得到强调。手脚有明显的骨连接现象。

马苏德等人（1998）描述了一个阿拉伯家庭的 4 名同胞的 BPS。表型正常的父母没有血缘关系；父亲和母亲分别来自卡塔尔和阿拉伯联合酋长国。患者表现出口腔裂、颌间丝状带、踝睑、腘胬肉、手指和脚趾并指、指骨骨合异常、马蹄足、指甲发育不全和生殖器异常。其他特征包括皮肤发育不全、乳头间距过大、脐位置低和单侧肾发育不全。其中一名同胞死产；另外3个孩子活了10到17个月。

阿斯兰等人（2000）描述了一名女婴，其表现为腹股沟、脚间和腘区的翼状胬肉，某些关节的屈曲挛缩和关节挛缩，颅面部异常，包括外翻、内眦蹼、眼睑裂、鼻子发育不全、口腔和鼻咽腔、声带脐带和舌、小颌、继发于翼状胬肉的口唇粘连、低位耳、脱发、悲伤而无表情的面部、短颈、乳头不对称、肛门狭窄、直肠息肉、大阴唇发育不全、所有手指和脚趾的完全并趾、指骨- 手掌折痕、马蹄内翻、足间带状蹼以及没有指甲。放射学检查显示足部和手部的掌骨、跖骨和指骨骨融合、缺失或发育不全，以及骨盆骨和肩胛骨发育不全。常染色体隐性遗传被认为可能是因为 3 个兄弟姐妹受到类似的影响，而且父母都是正常的。Teebi（2001）认为 Aslan 等人报告的家庭疾病（2000）最初被认为代表一种独特的疾病，是 Bartsocas-Papas 综合征，因为与他与 Massoud 等人报告的病例非常相似（1998）来自卡塔尔的一个阿拉伯家庭。

卡莱等人（2012）对患有腘胬肉综合征的土耳其近亲家庭进行了随访，最初由 Aslan 等人研究（2000）。来自 3 个兄弟姐妹的 6 名受影响儿童中，2 名男孩和 2 名女孩在出生后一周内死亡，2 名表兄弟姐妹存活，年龄分别为 13 岁和 1.5 岁。两者均存在脱发、角睑线状扁平、口腔发育不良和颌间丝状带、肢体异常，包括指发育不全、并指、指甲发育不全、关节弯曲、马蹄内翻足、腘窝、腋窝和腹股沟翼状胬肉以及大阴唇发育不全。除了典型的巴索卡斯-帕帕斯综合征表现外，年长的女孩还患有内眦蹼、髂翼和肩胛骨发育不全、身材矮小、肛门狭窄和直肠息肉。

文斯特拉-诺尔等人（2003）报告了 2 个荷兰家庭有 6 名受影响的儿童。其中一名患者是通过超声检查产前确诊的。此前未报道的发现包括脐膨出和尿道发育不全。

尚斯克等人（2004）描述了一名冈比亚近亲父母所生的男婴，其双侧腘胬肉较大，从脚踝一直延伸到大脚趾。此外，他还患有右侧唇腭裂、流产性左侧唇裂、睑裂和上下牙槽嵴之间的粘连。他有正常的睫毛和眉毛。双侧第二、三、四指并指，指骨和指甲发育不全，双侧隐睾。由于下颌骨强直，他接受了气管切开术和胃造口术，溶解了口腔粘连和眼丝状粘连，修复了唇裂。头部 3D CT 扫描显示，左侧冠突和颧骨之间以及髁头和颞下颌窝之间可能存在融合。3岁时，除了严重的身体限制外，他的发育状况良好；他的上颚仍未修复，下巴强直。他接受了腘胬肉松解评估，但由于神经血管束无法保留，他接受了双侧膝下截肢术。先证者出生 14 个月后，他的母亲经历了胎儿死亡，分娩的是 33 周妊娠的女胎儿，耳廓低位、眼裂、眉毛和睫毛缺失、鼻子扁平、胶原蛋白丝状带增厚纤维融合眼睑并将下唇连接到上颌骨。腘窝处也有大片翼状胬肉，右手无名指和无名指以及除大脚趾外的双脚指骨也有骨性连接；没有手指甲或脚趾甲。

Abdalla 和 Morsy（2011）报道了一个患有 Bartsocas-Papas 综合征的埃及家庭。先证者是一名 3 个月大的女孩，患有明显的颅面异常，包括严重畸形的鼻子，有裂痕和鼻根上有 2 个对称的凹痕，距离过远，伴有主要的眼睛异常，包括小眼球、小角膜模糊、左眼睑有丝状带、右眼睑多处缺损，短睑裂且明显向上倾斜，眉毛、睫毛和头皮完全消失。尽管可以识别出 2 个唾液坑，但没有出现嘴或嘴唇，并且存在双侧口面裂，延伸至鼻翼并与双侧腭裂相连。下颌骨和上颌骨严重发育不全，下巴上方有横沟，而耳朵相对较大，杯状，低位。此外，她几乎所有关节都患有严重翼状胬肉，包括肩膀、肘部、手腕、臀部、膝盖和脚踝，但颈部不受影响。双手所有手指之间存在完全并指，手指弯曲，拇指缺失，双足存在背屈和平足足指趾畸形。所有手指和脚趾都没有指甲。其他异常包括胸骨非常短、乳头间距较宽、脐部位置较低、胸部和腹部静脉突出、胸部以及右手掌和右小阴唇有皮赘。她的生殖器也不清楚，阴蒂缺失、大阴唇发育不全、肛门狭窄和骶骨凹陷。这名婴儿在检查后不久就死亡了，父母报告称，一名患有类似疾病、生殖器不明确的老年女性同胞在妊娠 26 周后死于子宫内，并发宫内生长迟缓。此外，还有一名16岁的舅舅，患有智力低下，眼部、皮肤和肢体异常，包括小眼症、睑裂短而窄、下睫毛稀疏、拇指发育不全、完全性并指等。他还患有躯干肥胖和外生殖器发育不良。然而，他没有翼状胬肉，并且出现多处牛奶咖啡斑点，这是 BPS 之前未报道过的特征。包括伴有短而窄的睑裂的小眼症、稀疏的下睫毛、拇指发育不良和完全性并指。他还患有躯干肥胖和外生殖器发育不良。然而，他没有翼状胬肉，并且出现多处牛奶咖啡斑点，这是 BPS 之前未报道过的特征。包括伴有短而窄的睑裂的小眼症、稀疏的下睫毛、拇指发育不良和完全性并指。他还患有躯干肥胖和外生殖器发育不良。然而，他没有翼状胬肉，并且出现多处牛奶咖啡斑点，这是 BPS 之前未报道过的特征。

米切尔等人（2012）研究了一名 6 岁男孩，是近亲父母的第二个孩子，他出生时患有全秃，仅有稀疏的头皮毛发、部分踝睑、口腔粘连导致口腔部分闭塞、距离过远、角膜浑浊，拇指、手指和脚趾少指缺失、生殖器发育不全、广泛的腘胬肉、多处皮垂以及足部和耻骨上区域之间不寻常的纤维系绳。智力发育似乎很正常。根据这些特征，诊断为 Bartsocas-Papas 综合征。

布萨等人（2017）报告了一个男性胎儿（患者 1），由摩洛哥近亲结婚父母怀下，具有 BPS 特征。尸检显示典型的面部外观，眼睑缺失，双侧唇颌腭裂，鼻发育不全，小耳朵附着在头皮上。还有小脐膨出、上下肢多发性翼状胬肉、手足并指、马蹄足、肛门闭锁、外生殖器缺失。

▼ 测绘

土耳其近亲家庭的 2 名受影响成员和 10 名未受影响成员患有致命的腘胬肉综合征，最初由 Aslan 等人报道（2000），Kalay 等人（2012）进行了全基因组纯合性作图，并观察到染色体 21q22 上的单个纯合片段。在该区域内，SNP 标记 rs2838045 和 rs225444 之间的单倍型在两个受影响的个体中是相同的，表明血统纯合。所有家族成员的微卫星标记基因分型均证实了 21q22.3 基因座，重组事件将关键区域缩小至约 0.71 Mb 区间，包含 7 个基因和 3 个表达序列标签。

▼ 分子遗传学

Mitchell 等人在一名 6 岁男孩中发现了一个特征符合 Bartsocas-Papas 综合征的近亲父母所生的男孩（2012）进行了外显子组测序，并鉴定了 RIPK4 基因（S376X; 605706.0001）中无义突变的纯合性，该突变位于 SNP rs1053808 和 rs1044998 之间的 9.3 Mb 纯合性区域内。父母双方都是突变杂合子。Shanske 等人之前研究过，对患有 Bartsocas-Papas 综合征的 3 岁男孩的 DNA 样本中的 RIPK4 进行了测序（2004）揭示了错义突变的纯合性（I81N；605706.0002）；尽管没有来自他父母的 DNA，但在 dbSNP 或 1000 个基因组计划数据库中，或者在 NHLBI 外显子组测序计划数据库的 4,000 多条染色体中都没有发现这种突变。

在一个土耳其近亲家庭中，患有致命性腘胬肉综合征，对应到染色体 21q22.3，最初由 Aslan 等人报道（2000），Kalay 等人（2012）分析了候选 RIPK4 基因，并在 2 名幸存受影响个体中鉴定出错义突变（I121N; 605706.0003）的纯合性，其父母为该突变杂合子。对另一个土耳其家庭的分析显示，其已故男婴具有与 Bartsocas-Papas 综合征一致的特征，其表亲父母均为 RIPK4 另一个错义突变的杂合子（无法从已故婴儿获得 DNA）。卡莱等人（2012）还在一个埃及近亲家庭中对 RIPK4 基因进行了测序，该家庭中有一名受影响的女孩，该女孩在 3.5 个月大时死亡，此前 Abdalla 和 Morsy（2011）曾描述过，并发现已故婴儿的 RIPK4（605706.0004）中有一个纯合的 1-bp 插入，而她未受影响的父母是杂合的。卡莱等人（2012）注意到 Bartsocas-Papas 表型和由 CHUK 基因（600664）突变引起的更严重的“茧”综合征（613630）之间的相似性，并表明 RIPK4 和 CHUK 可能通过密切相关的途径发挥作用，促进角质形成细胞分化和上皮生长。

Busa 等人在一名患有致命性 Bartsocas-Papas 综合征的摩洛哥近亲父母所生的男性胎儿（患者 1）中进行了研究（2017）鉴定了 RIPK4 基因中单碱基重复的纯合性（605706.0007）。父母的突变是杂合的。

排除研究

Shanske 等人在一名患有 Bartsocas-Papas 腘胬肉综合征的 3 岁男孩中（2004）对 IRF6 基因（607199）的外显子 3 至 8 以及外显子 9 和 10 的部分进行了测序，但没有发现致病突变。