蛋白酶体成熟蛋白; POMP

• UMP1，酵母，同源物；UMP1
• 蛋白酶组装蛋白

HGNC 批准的基因符号：POMP

细胞遗传学位置：13q12.3 基因组坐标（GRCh38）：13:28,659,130​​-28,678,959（来自 NCBI）

▼ 说明

POMP 基因编码用于蛋白酶体正确组装的伴侣，蛋白酶体是主要的细胞非溶酶体蛋白水解机制，可降解多泛素化蛋白质以维持蛋白质稳态（Poli 等人总结，2018）。20S 蛋白酶体是较大的 26S 蛋白酶体复合物的蛋白水解活性成分。20S亚基具有4环结构，其中2个外环由7个α亚基（例如，PSMA1；602854）形成，2个内环由7个β亚基（例如，PSMB1；602017）形成。该结构的组装通过大约 13S 和 16S 的不同中间体进行。POMP 与这些前体中间体特异性结合，并促进 β 亚基顺序组装到预先形成的 α 亚基环上（Witt 等人，2000；Fricke 等人，2007）。

▼ 克隆与表达

通过搜索 EST 数据库，Griffin 等人（2000） 鉴定了酵母 Ump1p 的人类和小鼠同源物，并将其命名为蛋白酶组装蛋白。人和小鼠的蛋白酶组装蛋白是 16 kD 蛋白质，与酵母 Ump1p 分别具有 95% 的序列同一性以及 22.8% 和 23.5% 的同一性。小鼠基因组 PAC 文库的筛选表明存在 2 个假基因。Northern 印迹分析检测到多种小鼠组织（包括脾脏和胸腺）中的蛋白酶组装蛋白 mRNA。

Witt 等人通过对人类 B 细胞系中 16S 蛋白酶体中间体亚基衍生的肽进行测序，然后进行数据库分析（2000） 确定了 POMP。推导的 141 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 15.8 kD。

Hoefer 等人在非变性条件下通过凝胶过滤（2006） 发现去除 GST 标签后，重组人 POMP 以约 64 kD 的表观分子质量洗脱，表明天然 POMP 形成四聚体。2 种人 B 淋巴细胞系的分级分离和免疫沉淀显示 POMP 在胞质级分中富集。HEK293 细胞的免疫组织化学分析还显示，除了更弥漫的核和细胞质染色外，还有核点状染色。

▼ 基因结构

Griffin 等人通过筛选小鼠基因组 PAC 文库（2000） 确定 Pomp 基因包含 6 个外显子，跨越大约 16.3 kb 的区域。

▼ 测绘

Hartz（2010） 根据 POMP 序列（GenBank AF077200） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 POMP 基因对应到染色体 13q12.3。

▼ 基因功能

Griffin 等人使用梯度分析（2000） 证明人类蛋白酶组装蛋白是前蛋白酶体的组成部分，但不是 20S 蛋白酶体的组成部分。

Witt 等人通过 HeLa 细胞裂解物的蛋白质印迹分析和免疫沉淀分析（2000） 证实 POMP 与蛋白酶体前体复合物特异性相关，但与成熟的 20S 蛋白酶体不相关。

Jayarapu 和 Griffin（2004） 使用酵母 2-杂交测定表明，人蛋白酶组装蛋白结合 5 个连续的 20S 蛋白酶体 β 亚基，表明蛋白酶组装蛋白通过 β 亚基表面与前蛋白酶体结合。

Chondrogianni和Gonos（2007）发现人胚胎成纤维细胞中POMP的过度表达增加了功能性蛋白酶体的水平，并增强了成纤维细胞应对各种氧化应激源的能力。

Fricke 等人使用前体复合物特异性抗体（2007） 表明 20S 核心复合物形成的主要步骤发生在内质网（ER）。POMP 与微粒体膜相关并且很容易溶解，表明它是一种外周膜蛋白。蛋白质相互作用测定显示POMP结合所有β亚基形式，包括免疫亚基（例如，PSMB9；177045）。POMP 还直接与 α-3（PSMA3; 176843）、-4（PSMA4; 176846） 和 -7（PSMA7; 606607） 亚基相互作用。POMP 在体外与 α（1-7） 环复合物相互作用，并在 ER 中以逐步方式掺入 β 亚基。POMP 的耗尽消除了 β 亚基原体与 ER 的关联，表明 POMP 介导 pre20S 与 ER 的关联。弗里克等人（2007） 提出了一种蛋白酶体组装模型，其中 PAC 促进 α 环组装（参见 PAC1 或 PSMG1；605296），并通过 PAC1 或通过与 POMP 相互作用靶向 ER。在那里，POMP 将剩余的 β 亚基招募到新生复合物中并支持最终的蛋白酶体成熟。

▼ 分子遗传学

线性角化症伴先天性鱼鳞病和硬化性角皮病

Dahlqvist 等人在来自 8 个欧洲家庭的 12 名患有线状角化症、先天性鱼鳞病和硬化性角化病（KLICK; 601952） 的患者中，定位到染色体 13q（2010） 分析了候选基因并鉴定了 POMP 基因（613386.0001） 中 1 bp 缺失的纯合性。该缺失包含在具有长 5-prime UTR 的 POMP 转录变异体中，并且与 KLICK 综合征患者角质形成细胞中这些转录变异体的显着增加相关。对患者皮肤活检的免疫组织化学分析显示 POMP、蛋白酶体亚基蛋白 α-7（606607） 和 β-5（600306） 以及内质网应激标记物 CHOP（126337） 的表皮分布发生改变。此外，丝聚蛋白（135940）的染色，在正常样本中，这种情况仅限于颗粒层的最外层细胞和角质层的最基底细胞，而在患者皮肤活检中，这种情况几乎完全发生在角质层中，且方式广泛且不一致。达尔奎斯特等人（2010）得出结论，蛋白酶体在人类表皮的终末分化中具有重要作用。

蛋白酶体相关自身炎症综合征 2

Brehm 等人在一名收养的巴勒斯坦血统患者（8 号患者，Megarbane 等人之前报道，2002 年）中患有蛋白酶体相关自身炎症综合征 2（PRAAS2；618048）（2015） 鉴定出 POMP 基因中的杂合移码突变（613386.0002）。该突变是通过全外显子组测序和蛋白酶体候选基因筛选发现的，并通过桑格测序得到证实。亲本样本无法用于分离分析。患者细胞无法用于研究，但 siRNA 介导的 POMP 基因敲低导致蛋白酶体形成减少，前体积累，并降低总体蛋白酶体活性。

Poli 等人在 2 名患有 PRAAS2 的无关男孩中进行了研究（2018） 鉴定了 POMP 基因中的从头杂合移码突变（613386.0003 和 613386.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。功能研究表明，这些变体逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并产生了截短的蛋白质。来自两个个体的细胞系均表现出蛋白酶体组装受损，20S蛋白酶体水平降低，蛋白酶体亚基掺入减少，蛋白酶体前体复合物增加。还有证据表明泛素修饰蛋白聚集并激活未折叠蛋白反应，表明存在内质网应激。与对照组相比，两个个体的造血细胞和非造血细胞的 I 型干扰素诱导基因表达量也高出 4 倍。HEK293 细胞中野生型 POMP 突变的过度表达导致了类似的异常。研究结果与毒性功能获得效应一致，而不是单倍体不足。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 线性角化症伴先天性鱼鳞病和硬化性角化病
POMP，1-BP DEL，-95C

Dahlqvist 等人对来自 8 个欧洲家族的 12 名患有先天性鱼鳞病和硬化性角化病的线性角化症患者（KLICK; 601952） 进行了研究（2010） 鉴定了 POMP 基因 5-prime 区域高度保守的 19-bp 序列中 1-bp 缺失（-95delC） 的纯合性。分离分析显示，6 个可用的父母是杂合的，5 个可用的健康同胞要么是杂合子，要么是缺失的非携带者，而在 280 条瑞典对照染色体中未发现这种缺失。对 8 名受影响的先证者进行单倍型分析，形成至少 5 种不同的单倍型，表明 -95delC 变异是一种复发突变，而不是始祖突变。该缺失包含在具有长 5 素 UTR 的 POMP 转录本变体中，与对照组相比，患者的未分化和分化角质形成细胞中较长转录物的水平显着增加。皮肤活检的免疫组织化学分析显示 POMP 以及蛋白酶体亚基 α-7 和 β-5（600306） 的表皮分布发生改变，与对照组相比，患者颗粒层的染色减少。

.0002 蛋白酶体相关自体炎症综合征 2
POMP，5-BP INS，344TTTGA

Brehm 等人在一名收养的患有蛋白酶体相关自身炎症综合征 2（PRAAS2; 618048） 的巴勒斯坦血统患者（患者 8，之前由 Megarbane 等人，2002 年报道）中进行了研究（2015） 在 POMP 基因的外显子 5 中发现了一个杂合 5 bp 插入（c.344_345insTTTGA, NM_015932），预计会导致移码和提前终止（Glu115AspfsTer20）。该突变是通过全外显子组测序和蛋白酶体候选基因筛选发现的，并通过桑格测序得到证实。亲本样本无法用于分离分析，但 ExAC 数据库中不存在该突变，并且在 192 个黎巴嫩和巴勒斯坦阿拉伯血统对照或 384 个阿拉伯血统对照 DNA 样本中未发现该突变。患者细胞无法用于研究，

.0003 蛋白酶体相关自体炎症综合征 2
POMP、DEL/INS、342ACC

Poli 等人在一名患有蛋白酶体相关自身炎症综合征 2（PRAAS2; 618048） 的男孩（个体 A）中（2018） 在 POMP 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 del/ins 突变（c.342_348delinsACC, NM_015932），导致移码和提前终止（Phe114LeufsTer18）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据外显子组测序计划、千基因组计划和 ExAC 数据库进行了筛选。对患者细胞的研究表明，该突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并导致产生 129 个氨基酸的截短蛋白质。对患者细胞的分析显示，20S 蛋白酶体的数量减少，几个蛋白酶体亚基的掺入减少，这与蛋白酶体组装受损一致。

.0004 蛋白酶体相关自身炎症综合征 2
POMP、2-BP DEL、334AT

Poli 等人在一名患有蛋白酶体相关自身炎症综合征 2（PRAAS2; 618048） 的男孩（个体 B）中（2018） 在 POMP 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.334_335delAT, NM_015932），导致移码和提前终止（Ile112TrpfsTer3）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据外显子组测序计划、千基因组计划和 ExAC 数据库进行了筛选。对患者细胞的研究表明，该突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并导致产生 115 个氨基酸的截短蛋白质。对患者细胞的分析显示，20S 蛋白酶体数量减少，蛋白酶体前体数量增加，这与蛋白酶体组装受损一致。