夏科-玛丽-图斯病，轴突，2K 型； CMT2K

腓骨肌萎缩症，轴突，常染色体隐性遗传，2K 型
腓骨肌萎缩症神经病，轴突，2K 型

本条目中涉及的其他实体：

CHARCOT-MARIE-TOOTH 疾病，常染色体显性，2K 型，包括

常染色体隐性轴突夏科-马里-图思病 2K 型是由 8q 染色体上 GDAP1 基因（606598）的纯合或复合杂合突变引起。一些表型较轻的患者携带 GDAP1 基因杂合突变，与常染色体显性遗传一致。

有关轴突 CMT 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CMT2A1（118210）。

▼ 临床特征

常染色体隐性遗传 CMT2K

比鲁克等人（2003）报道了一个摩洛哥近亲家庭，其中 4 名成员患有严重形式的常染色体隐性轴突 CMT。所有患者均在儿童早期（小于 3 岁）发病。先证者出生时肌张力低下，早期运动里程碑发育迟缓。所有患者均有行走困难、足部畸形、脊柱后凸、肢体远端肌肉无力和萎缩、反射消失、下肢感觉减退等症状。头十年出现上肢无力，所有患者均出现手指抓伤。没有颅神经受累、声带麻痹、小脑或锥体体征。1例患者运动神经传导速度轻微降低至40 m/s，

辛等人（2008）报道了来自阿米什血缘家庭的 3 名同胞患有常染色体隐性轴突 CMT2K。患者在儿童时期出现远端下肌无力和边缘神经传导速度测量，与轴突神经病变一致。随着下肢症状的加重，病情逐渐进展，但患者在二十多岁时仍能进行一些日常活动。没有声带或手部肌肉受累。

卡布津斯卡等人（2010）报道了来自 4 个家庭的受影响个体和 2 名早发常染色体隐性 CMT2K 患者。其中五个家庭是波兰人，一个是保加利亚人。发病年龄2～10，均因下肢无力、萎缩而出现步态异常。电生理学研究表明，大多数患者的运动和感觉神经传导速度正常，而少数患者的反应降低。两名患者在年轻时就必须坐轮椅。

常染色体显性 CMT2K

钟等人（2008）报道了韩国父女患有晚发常染色体显性轴突 CMT，与 GDAP1 基因杂合突变相关（Q218E; 606598.0012）。患者分别在 25 岁和 16 岁时出现步态困难。其他特征包括手部肌肉萎缩、上肢和下肢远端感觉减弱以及神经传导速度正常或轻度降低。父亲的腓肠神经活检结果与主要轴突过程一致，但也有脱髓鞘的迹象。该家族的表型比隐性 GDAP1 突变患者中观察到的表型要温和得多。

克里米拉等人（2010）报道了 3 名意大利先证者患有常染色体显性 CMT2K。在所有病例中，先证者均在前十年（范围为 3 至 8 岁）出现，而其受影响的父母则在 20 岁至 40 岁期间发病较晚。先证者还表现出比其父母更严重的表型，其中 2 人丧失孤立行走能力。没有人出现声带麻痹或锥体征。该研究表明，这种疾病的常染色体显性遗传形式存在显着的家族内变异性。

泽蒙等人（2011）报道了由于 GDAP1 基因中 4 个不同的杂合突变而导致 8 个不相关的常染色体显性 CMT 家族（606598.0009; 606598.0017-606598.0019）。即使在一个家族内，表型也有很大差异，并且一些突变携带者没有症状，这与不完全外显率一致。发病年龄从儿童期到成年期不等，最常见的首发症状是远端肌肉无力和萎缩导致行走困难。这种疾病进展缓慢，但大多数患者仍能行走。少数患者还出现近端无力。大多数患者在电生理学研究中具有轴突模式，但 2 名具有更严重表型的不相关患者具有介于轴突和脱髓鞘性神经病变之间的中间模式。泽蒙等人。

▼ 分子遗传学

纯合或复合杂合 GDAP1 突变

Birouk 等人在摩洛哥近亲家庭的所有 4 名患有严重轴突 CMT 的受影响成员中（2003）鉴定出 GDAP1 基因中的纯合突变（606598.0002）。作者指出，在具有脱髓鞘 CMT 表型（CMT4A；214400）和轴突表型声带麻痹（607706）的患者中也发现了相同的突变。

Xin 等人在来自近亲阿米什家族的 3 名患有常染色体隐性轴突 CMT2K 的同胞中（2008）鉴定了 GDAP1 基因中的纯合突变（P231L; 606598.0013）。在兰开斯特县阿米什定居点的 100 条对照染色体中未发现该变异，但在吉奥加县阿米什定居点的 50 名对照个体中的 7 名（14%）中观察到杂合性。

卡布津斯卡等人（2010）在来自 4 个家庭的受累个体和 2 名 CMT2K 患者中，鉴定出 GDAP1 基因中的 L239F 突变（606598.0011），该突变处于与另一种致病性 GDAP1 突变的纯合或复合杂合状态（参见，例如 R282C，606598.0006）。。

杂合 GDAP1 突变

Claramunt 等人在 2 个具有轴突 CMT 常染色体显性遗传的西班牙无亲缘家庭的受影响成员中（2005）鉴定了 GDAP1 基因中的杂合突变（606598.0009）。这些患者在第二个十年末发病，疾病进展非常缓慢，其表型比携带 2 个 GDAP1 突变的患者更温和。克拉拉蒙特等人（2005）指出，以前没有在具有 GDAP1 突变的 CMT 患者中报道常染色体显性遗传。

克里米拉等人（2010）在 11 名具有轴突 CMT2K 显性遗传的意大利先证者中，有 3 名（27%）鉴定出 GDAP1 基因中的 3 种不同的杂合突变（参见，例如 R226S；606598.0015）。其中两个突变发生在 GST 结构域，其中 1 个是导致 GST 结构域消除的截短突变，表明 GST 结构域是 CMT2K 主导形式的常见突变目标。

泽蒙等人（2011）报道了由于 GDAP1 基因中 4 个不同的杂合突变而导致 8 个不相关的常染色体显性 CMT2K 家族（606598.0009; 606598.0017-606598.0019）。1 个变体（A156G；606598.0017）的体外功能表达研究表明，该突变导致线粒体融合受损，导致线粒体断裂，并增加细胞对细胞凋亡的敏感性。

修饰基因

在一名患有常染色体显性 CMT2K（fCMT-408 家族）的 29 岁女性中，该患者因 GDAP1 基因（R120W；606598.0009）杂合错义突变而导致，Pla-Martin 等人（2015）鉴定了 JPH1 基因中的杂合错义变体（R213P; 605266.0001）。该患者具有中度严重的表型，在她十几岁的时候就出现行走困难、腿部肌萎缩和爪状趾的高弓足。腓肠神经活检显示大的有髓纤维损失和洋葱球状结构的存在。R120W GDAP1 突变遗传自她的父亲，她的父亲有非常轻微的 CMT 表型，R213P JPH1 突变遗传自她未受影响的母亲；父亲没有携带JPH1变种。体外功能表达研究表明，JPH1 R213P 变体无法挽救 GDAP1 缺失细胞中钙池操纵的钙内流（SOCE）缺陷，表明这 2 个基因在同一途径中发挥作用。其他研究表明，GDAP1 和 JHP1 变体共同导致 SOCE 显着受损，导致胞质钙水平增加，这可能对细胞有毒。研究结果表明，JPH1 R213P 变异是由 GDAP1 R120W 突变引起的 CMT2K 严重程度的修饰因子。

▼ 群体遗传学

卡布津斯卡等人（2010）在来自 4 个家族的受影响个体和2 例常染色体隐性遗传 CMT2K 患者。单倍型分析表明 L239F 突变具有创始人效应，表明该突变在中欧和东欧人群中普遍存在。卡布津斯卡等人（2010）观察到这种错义突变产生的表型比 GDAP1 无义突变（例如，S194X, 606598.0002）相关的表型稍微温和。

泽蒙等人（2011）在意大利、奥地利和德系犹太人血统的 3 个不相关家庭的受影响成员中，分别鉴定出 GDAP1 基因（606598.0009）中的杂合 R120W 突变，并具有显性 CMT2K。单倍型分析表明存在创始人效应。

▼ 命名法

为了与医学界最常用的名称保持一致，“CMT1”指的是常染色体显性脱髓鞘性 CMT，“CMT2”指的是轴突 CMT，我们选择将这种形式的常染色体隐性轴突 CMT 指定为“CMT2K”。