聚合酶 I，RNA，亚基 C； POLR1C

RPA39
RPA40
RPAC1
RPA5

HGNC 批准的基因符号：POLR1C

细胞遗传学定位：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:43,517,089-44,461,400（来自 NCBI）

▼ 说明

POLR1C 基因编码 RNA 聚合酶 I（POLR1）和 RNA 聚合酶 III（POLR3）共享的亚基（Thiffault 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

通过对从脐带血 CD34（142230）阳性造血干/祖细胞获得的 cDNA 进行测序，Mao 等人（1998）克隆了 POLR1C，他们将其称为 RPA40。推导的蛋白质含有342个氨基酸。

Hu 等人通过对从 HeLa 细胞中纯化的 RNA 聚合酶 III 复合物中所含的蛋白质进行测序，然后进行数据库分析（2002）鉴定出 POLR1C，他们将其称为 RPAC1。推导的 342 个氨基酸蛋白的计算分子量为 38.6 kD，与其酵母同源物 AC40 具有 47% 的氨基酸同一性。

▼ 测绘

Stumpf（2022）根据 POLR1C 序列（GenBank BC008863）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 POLR1C 基因对应到染色体 6p21.1。

▼ 分子遗传学

特雷彻·柯林斯综合症 3

道沃斯等人（2011）分析了 252 名 Treacher Collins 综合征患者（TCS3; 248390）的 POLR1C 基因，并鉴定了 3 名具有复合杂合突变的患者（610060.0001-610060.0005）。

低髓鞘性脑白质营养不良 11

Thiffault 等人在 8 名 POLR3A（614258）和 POLR3B（614366）基因突变呈阴性的低髓鞘性脑白质营养不良 11（HLD11; 616494）患者中进行了研究（2015）鉴定了 POLR1C 基因中的 13 个纯合或复合杂合突变（参见例如 610060.0006-610060.0011）。前 3 名患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。通过对 16 名具有相似表型、POLR3A 和 POLR3B 突变呈阴性的个体的 POLR1C 基因直接测序，发现 5 名患者随后出现突变。

▼ 基因型/表型相关性

在 HeLa 细胞的体外功能表达测定中，Thiffault 等人（2015）发现与 Treacher Collins 综合征相关的 POLR1C R279Q 突变（610060.0001）不会影响 RNA 聚合酶 I 或 III 的组装。然而，R279Q 突变损害了该蛋白向核仁（RNA 聚合酶 I 基因转录的位点）的靶向。相比之下，与 HLD11 相关的 2 个错义突变（N74S；610060.0006 和 N32I；610060.0007）特异性干扰 RNA 聚合酶 III 的组装和核输入，但不干扰 RNA 聚合酶 I。这些发现为不同临床状况导致的不同临床状况提供了病理生理学机制。同一基因的突变。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 特雷彻柯林斯综合症 3
POLR1C，ARG279GLN

Dauwerse 等人在一名患有 Treacher Collins 综合征（TCS3; 248390）的姐妹和兄弟以及一名无关的男性患者中进行了研究（2011）鉴定了 POLR1C 基因外显子 8 中 836G-A 转变的复合杂合性，导致 POLR1C RNA 聚合酶二聚化结构域中高度保守的残基处的 arg279 到 gln（R279Q）取代，以及 POLR1C 基因中的另一个突变POLR1C。妹妹和她受影响更严重的兄弟的第二个突变，先前已被 Splendore 等人研究过（2000），是剪接供体位点（922+3_922+6del）内含子 8（610060.0002）中的 4-bp 缺失，预计会导致外显子 8 的跳过。无关患者的第二个突变是 979A-T 颠换外显子 9，导致 lys327 替换为 ter（K327X；610060.0003）。无关患者的未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子；这对同胞未受影响的母亲和她健康的妹妹是 R279Q 突变杂合子，但无法获得已故父亲的 DNA 用于研究。

.0002 特雷彻柯林斯综合症 3
POLR1C、IVS8、4-BP DEL、+3

Dauwerse 等人讨论了 POLR1C 基因（922+3_922+6del）中的 4-bp 缺失，该缺失在患有 Treacher Collins 综合征 3（TCS3; 248390）的同胞中以复合杂合状态发现（2011），参见 610060.0001。

.0003 特雷彻柯林斯综合症 3
POLR1C，LYS327TER

Dauwerse 等人讨论了 POLR1C 基因中的 lys327-to-ter（K327X）突变，该突变在 Treacher Collins 综合征 3（TCS3；248390）患者的复合杂合状态下发现（2011），参见 610060.0001。

.0004 特雷彻柯林斯综合症 3
POLR1C，1-BP DEL，87T

Dauwerse 等人在一名患有 Treacher Collins 综合征 3（TCS3; 248390）的男性患者中（2011）鉴定了 POLR1C 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 2 中的 1-bp 缺失（87delT），预计会导致移码和提前终止密码子，以及外显子 8 中的 835C-T 转变，导致arg279-to-trp（R279W）替换（610060.0005）。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。

.0005 特雷彻柯林斯综合症 3
POLR1C，ARG279TRP

讨论 Dauwerse 等人在 Treacher Collins 综合征 3（TCS3；248390）患者的复合杂合状态下发现的 POLR1C 基因中的 arg279-to-trp（R279W）突变（2011），参见 610060.0004。

.0006 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，11
POLR1C，ASN74SER

Thiffault 等人在一名患有低髓鞘性脑白质营养不良 11（HLD11; 616494）的匈牙利男孩中进行了研究（2015）在 POLR1C 基因的外显子 3 中鉴定出纯合 c.221A-G 转换（c.221A-G、NM_203290），导致高度保守残基处的 asn74 到 Ser（N74S）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它在外显子组测序项目和 ExAC 数据库中的发现频率非常低（低于 0.01%），并且在 CEPH 数据库中未发现。HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白与 POLR3 的相互作用较差，表明 POLR3 组装中存在选择性缺陷，但不影响 POLR1 组装。免疫荧光和免疫沉淀研究显示突变 POLR1C 亚基在细胞质中积聚，并减少与 POLR3 转录基因的结合。相反，突变型和野生型 POLR1C 在与 POLR1 转录基因的结合方面没有差异。研究结果表明，N74S 突变特异性干扰 POLR3 的组装、核输入和染色质关联。

.0007 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，11
POLR1C，ASN32ILE

Thiffault 等人发现一名患有低髓鞘性脑白质营养不良 11（HLD11; 616494）的利比亚近亲父母所生男孩（2015）在 POLR1C 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.95A-T 颠换（c.95A-T，NM_203290），导致高度保守残基处的 asn32 至 ile（N32I）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在外显子组测序项目、ExAC 或 CEPH 数据库中未发现。HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白与 POLR3 的相互作用较差，表明 POLR3 组装中存在选择性缺陷，但不影响 POLR1 组装。免疫荧光和免疫沉淀研究显示突变 POLR1C 亚基在细胞质中积聚，并减少与 POLR3 转录基因的结合。相反，突变型和野生型 POLR1C 在与 POLR1 转录基因的结合方面没有差异。研究结果表明，N32I 突变特异性干扰 POLR3 的组装、核输入和染色质关联。

.0008 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，11
POLR1C，CYS146ARG

Thiffault 等人在一名患有低髓鞘性脑白质营养不良 11（HLD11; 616494）的中国男孩中进行了研究（2015）鉴定了 POLR1C 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 c.436T-C 转换（c.436T-C，NM_203290），导致高度保守残基处的 cys146 到 arg（C146R）取代，外显子 8 中的 3 bp 缺失（c.883_885delAAG; 610060.0009），导致保守残基（Lys295del）的框内缺失。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在外显子组测序项目、ExAC 或 CEPH 数据库中没有发现。没有进行变体的功能研究。

.0009 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，11
POLR1C，3-BP DEL，883AAG

讨论 Thiffault 等人在低髓鞘性脑白质营养不良-11（HLD11；616494）患者中以复合杂合状态发现的 POLR1C 基因中的 c.883_885delAAG（c.883_885delAAG、NM_203290）突变（2015），参见 610060.0008。

.0010 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，11
POLR1C，THR26ILE

Thiffault 等人在一名患有低髓鞘性脑白质营养不良 11（HLD11; 616494）的女孩中进行了研究（2015）鉴定了 POLR1C 基因中的复合杂合突变：外显子 2 中的 c.77C-T 转换（c.77C-T，NM_203290），导致 thr26 到 ile（T26I）取代，以及 c.326G -外显子 4 中的转变，导致 arg109-to-his（R109H; 610060.0011）取代。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。两种突变均发生在保守残基处。在外显子组变异服务器、外显子组聚合联盟或 CEPH 数据库中未发现这些变异，也未进行功能研究。

.0011 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，11
POLR1C，ARG109HIS

用于讨论 POLR1C 基因中的 c.326G-A 转换（c.326G-A、NM_203290），该转换导致 arg109-to-his（R109H）取代，该取代在低髓鞘性脑白质营养不良患者的复合杂合状态中发现-11（HLD11；616494），作者：Thiffault 等人（2015），参见 610060.0010。