DIS3 样 3-PRIME-5-PRIME 外核糖核酸酶 2； DIS3L2

DIS3 有丝分裂控制，酿酒酵母，同源样 2

HGNC 批准的基因符号：DIS3L2

细胞遗传学位置：2q37.1 基因组坐标（GRCh38）：2:231,961,713-232,344,350（来自 NCBI）

▼ 说明

RNA 外泌体是一种大约 400 kD 的多聚核糖核酸复合物，参与 RNA 加工和多种 RNA 底物降解中的核酸内切和 3-prime/5-prime 外切核酸活性。DIS3L2 与具有 3-prime/5-prime 核酸外切活性的催化外泌体亚基具有高度序列相似性（Tomecki 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

Staals 等人通过在人类基因组数据库中搜索与 DIS3L（614183）相似的序列（2010）鉴定了 DIS3L2 的 5 种潜在剪接变体。最长的推导蛋白质含有 885 个氨基酸，计算分子量为 99.2 kD。它具有保守性较差的 N 端 PIN 结构域，随后是冷休克结构域、推定的 RNB 核酸外切酶催化结构域和可能的 C 端 S1 RNA 结合结构域。

▼ 生化特征

晶体结构

添加到 pre-let7 的oligoU 尾（参见 MIRLET7A1, 605386）充当 pre-let7 被 DIS3L2 快速降解的信号。为了研究 DIS3L2 底物识别的机制，Faehnle 等人（2014）确定了小鼠 Dis3l2 与oligoU RNA 复合物的晶体结构，以模拟 pre-let7 的尿苷化尾部。三个 RNA 结合结构域在催化结构域的一个面上形成一个开放漏斗，使 RNA 能够通过不同于其外泌体对应物的路径到达活性位点。由此产生的路径揭示了尿嘧啶特异性相互作用的广泛网络，跨越寡聚尾RNA的前12个核苷酸。法恩勒等人（2014）确定了 3 个 U 特异性区域，解释了 DIS3L2 如何在 LIN28（611043）-LET7 途径的最后一步中识别、结合和处理尿苷化前 LET7。

▼ 测绘

Hartz（2011）根据 DIS3L2 序列（GenBank BC030113）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 DIS3L2 基因对应到染色体 2q37.2。

▼ 基因功能

在转染的 COS-7 和 HeLa 细胞中，Astuti 等人（2012）观察到 DIS3L2 主要位于细胞质中。使用转染的 HEK293 细胞进行的 RNA 降解测定表明 DIS3L2 具有核酸外切酶活性。HeLa 细胞中的敲除研究表明，DIS3L2 失活与有丝分裂异常和有丝分裂检查点蛋白的表达改变相关，其中 TTK（604092）、aurora B（AURKB; 604970）和磷酸化 CDC25C（157680）的表达降低，但细胞周期蛋白的表达上调B1（CCNB1；123836）、RAD21（606462）和 securin（PTTG1；604147）。DIS3L2 过表达抑制了人类癌细胞系的生长，而敲低则增强了这些细胞的生长。阿斯图蒂等人（2012）得出结论，DIS3L2 在 RNA 代谢中发挥着关键作用，对于细胞生长和分裂的调节至关重要。

多能性因子 LIN28（611043）通过与 pre-LET7 RNA 结合并招募 RNA 尿苷基转移酶 ZCCHC11（613692）和 ZCCHC6（613467）使 pre-LET7 尿苷酸化，从而阻断发育过程中未分化细胞中 LET7（605386） microRNA 的表达。降解尿苷化 pre-LET7 的 RNase 的身份尚不清楚。张等人（2013）鉴定出 Dis3l2 是负责小鼠胚胎干细胞中尿苷化 pre-let7 衰变的 3-prime-5-prime 核酸外切酶。生化重建测定表明，3-prime 寡尿苷化可在体外刺激 Dis3l2 活性，而小鼠胚胎干细胞中 Dis3l2 的敲低可导致 pre-let7 的稳定。张等人。

▼ 分子遗传学

Astuti 等人在来自 6 个患有 Perlman 综合征（PRLMNS; 267000）家族的 8 名受影响个体中（2012）鉴定了 DIS3L2 基因突变的纯合性或复合杂合性（614184.0001-614184.0004）。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 帕尔曼综合症
DIS3L2、82.8-KB DEL、EX6DEL

Astuti 等人在来自巴基斯坦近亲家庭的一对患有帕尔曼综合征（267000）的兄妹中（2012）鉴定了 DIS3L2 基因外显子 5 和 7 之间 82.8 kb 缺失（367-41553_602+40962del）的纯合性，导致 258 个氨基酸的截短蛋白质。HEK293 细胞的功能研究表明，缺乏外显子 6 的突变体 DIS3L2 核糖核酸酶活性显着降低。该突变在家族中随疾病分离，并且在至少 300 个祖先匹配的样本中未发现。哥哥在 3.5 岁时去世，妹妹在 2 个月大时去世。

.0002 帕尔曼综合症
DIS3L2、22-KB DEL、EX9DEL

Henneveld 等人先前报道，来自 2 个荷兰家庭的 3 名患有 Perlman 综合征的患者（267000）（1999），以及一名患有这种综合征的无关荷兰婴儿，Astuti 等人（2012）鉴定了 DIS3L2 基因外显子 8 和 10 之间大约 22 kb 缺失（951-?_1124+?del）的纯合性，导致 RNB 结构域（gln318_arg375del）丢失。HEK293 细胞的功能研究表明，缺乏外显子 9 的突变体 DIS3L2 核糖核酸酶活性显着降低。该突变在两个家族中随疾病分离，并且在至少 300 个祖先匹配的样本中未发现。4 名荷兰患者全部在婴儿期死亡。此外，在来自帕尔曼综合征男性患者 30 周羊水样本的细胞系中，

.0003 帕尔曼综合症
DIS3L2, CYS489TYR

讨论 Astuti 等人在 Perlman 综合征（267000）患者的复合杂合状态下发现的 DIS3L2 基因中的 cys489-to-tyr（C489Y）突变（2012），参见 614184.0002。

.0004 帕尔曼综合症
DIS3L2，IVS19，GA，+5

Neri 等人先前报道，在取自一名患有 Perlman 综合征（267000）的 14 岁女孩的细胞系中（1984），阿斯图蒂等人（2012）在 DIS3L2 基因的外显子 19（2394+5G-A）中发现了杂合性 G 到 A 的转变，预计会导致外显子 19 的跳跃或缺失。该突变随家族中的疾病而分离，但并不存在。在至少 300 个祖先匹配的对照样本中发现。虽然没有检测到第二个突变，但只发现了缺少外显子 19 的转录本，这表明存在另一种可能废除转录或导致 mRNA 不稳定的突变。