LAMIN B2; LMNB2

HGNC 批准的基因符号：LMNB2

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:2,428,166-2,456,959（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

特里比奥利等人（1987）描述了在 HL-60 细胞 DNA S 期早期复制的人类 DNA 片段。Biamonti 等人使用该片段筛选基因组文库（1992）发现了一个包含 13.7 kb 插入片段的克隆，该插入片段被发现可以编码多个转录本。插入片段的转录表现出复杂的模式以及组织特异性和增殖依赖性的调节类型。数据与 2 个串联排列的转录单位一致，其中一个转录单位的 3 引物末端与另一个转录单位的 5 引物末端通过包含活性启动子的约 600 bp 的序列分开。对插入片段进行测序，鉴定出 2 个基因，其中一个基因编码类似于小鼠核纤层蛋白 B2 的 B 型人类核纤层蛋白（Hoger 等人，1990）。

▼ 测绘

比亚蒙蒂等人（1992）通过原位杂交将 LMNB2 基因定位到染色体 19p13.3。

▼ 基因功能

比亚蒙蒂等人（1992）观察到，在同步化的 HL-60 细胞中，标记为 L30E 且对应于 LMNB2 基因的 DNA 片段在 S 期的第一分钟内进行了复制。S 期早期核纤层蛋白基因的复制可能反映了 S 期特异性蛋白（例如核纤层蛋白）的基因的早期复制和转录之间的耦合。核纤层蛋白排列在核膜的内侧，具有丝状结构的网状结构，被认为在核稳定性、染色质结构和基因表达中发挥作用。

活生物体通过调节复制起点的激活来调节 DNA 复制速率。在真核生物中，每条染色体都由许多串联组织的复制子组成，这些复制子在 S 期的不同时间被激活，并以发出 2 个相反移动的半保守叉的起源为特征。事实证明，识别动物系统中的复制起点非常困难。贾卡等人（1994）开发了一种高度灵敏的程序，用于鉴定哺乳动物细胞单拷贝复制子中双向 DNA 合成的起源。该程序用于绘制人类 19 号染色体编码核纤层蛋白 B2 的 13.7 kb 区域中 DNA 复制起始位点的图谱，该区域在培养的 HL-60 细胞中 S 期开始后立即进行复制。在这个区域内，DNA 复制起始于 474 bp 区域，该区域对应于 LMNB2 基因的 3 素非编码端以及该基因与另一个高度转录基因的 5 素端之间的非转录间隔区。下游基因，由 Giacca 等人提及（1994）为 ppv1，以相同方向转录，后来发现是 TIMM13 基因（607383）。

金等人（2011）发现小鼠胚胎干细胞不需要任何核纤层蛋白来实现自我更新和多能性。尽管全基因组核纤层蛋白-B 结合谱与基因表达减少相关，但胚胎干细胞或滋养外胚层细胞中的基因沉默并不直接需要这种结合。然而，B 型核纤层蛋白是正确器官发生所必需的。神经祖细胞纺锤体定向缺陷和神经元迁移可能导致核纤层蛋白 B 缺失小鼠的大脑紊乱。金等人（2011）的结论是，他们的研究不仅反驳了核纤层蛋白 B 的一些流行观点，而且为重新定义核纤层在组织构建和稳态方面的功能奠定了基础。

▼ 基因结构

黑格勒等人（2006）指出LMNB2基因包含12个外显子。

▼ 分子遗传学

获得性部分脂肪营养不良

在寻找获得性部分脂肪营养不良（APLD; 608709）的疾病相关突变时，Hegele 等人（2006）研究了 9 名不相关的 APL 患者的 LMNB2 基因编码区，这些患者的病情是按照既定标准诊断的。Hegele 等人在 4 名患者中（2006）在 LMNB2 中发现了 3 个新突变：IVS1AS-6G-T（150341.0001）、R215Q（150341.0002）和 A407T（150341.0003）。这些新的杂合突变是首次报道的 LMNB2 突变，也是首次报道的 APL 患者。在 330 名白人对照中的 3 名和 375 名东印度对照中的 1 名中观察到 R215Q 变异。黑格勒等人（2006）指出，这种疾病并不表现出经典的孟德尔遗传，并表明对该疾病的易感性可能是由几个等位基因赋予的。

进行性肌阵挛癫痫 9

Damiano 等人的 2 名姐妹，由近亲巴勒斯坦阿拉伯父母所生，患有进行性肌阵挛性癫痫 9（EPM9; 616540）（2015）鉴定了 LMNB2 基因中的纯合错义突变（H157Y; 150341.0005）。该突变是通过纯合性作图、候选基因测序以及全外显子组测序的结合发现的。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。体外功能表达测定表明，与野生型相比，突变蛋白组织成不规则连接的网络型结构，并且缺乏更高阶的排列。这些发现与正常纤维组装的破坏一致，并表明神经元核层组织的破坏（可能是通过异常的神经元迁移）导致了这种疾病。

常染色体显性原发性小头畸形 27

Parry 等人在 6 名患有常染色体显性原发性小头畸形 27（MCPH27; 619180）的无关患者（P4-P8、P12）中（2021）鉴定了 LMNB2 基因的杂合突变（E398K，150341.0006 和 N54H，150341.0007）。5 名患者携带复发性 E398K 突变。通过外显子组测序发现的这些突变在大多数患者中都是从头发生的，但其中有一种突变是从未受影响的嵌合体母亲遗传而来的。gnomAD 数据库中不存在这些突变。突变的位置预示着对二聚体或丝组装的干扰，并且在用突变蛋白转染的细胞中的体外功能表达研究表明，两者都会导致异常的 LMNB 核聚集和改变的核形状。帕里等人（2021）假设突变可能会改变核纤层纤丝的特性，

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 脂肪营养不良，部分性，后天性，对LMNB2、IVS1AS、CT易感性，-6

Hegele 等人在患有获得性部分脂肪营养不良（APLD; 608709）的患者中（2006）在 LMNB2 基因的一个等位基因上发现了剪接受体位点突变：IVS1AS-6C-T。该患者在报告时46，大约17岁时开始减脂，27岁时被诊断出患有糖尿病。在 1,100 个多种族对照中未发现该变异。黑格勒等人（2006）指出，这种疾病并不表现出经典的孟德尔遗传，并表明对该疾病的易感性可能是由几个等位基因赋予的。

.0002 部分性脂肪营养不良，获得性，对LMNB2、ARG215GLN敏感

Hegele 等人在 2 名患有获得性部分性脂肪营养不良（APLD; 608709）的无关患者中（2006）鉴定了 LMNB2 基因外显子 5 中的杂合 643G-A 转变，导致 arg215 到 gln（R215Q）取代。一名患者在研究时年龄为 64 岁。大约16岁时开始减脂，37岁时患有糖尿病。脂肪的减少是对称的，涉及上半身并延伸到大腿上部。该患者患有IV型血脂异常、高血压、多囊卵巢病和皮肌炎。该患者还患有肝脾肿大、冠状动脉疾病、骨质疏松症和脱发。第二位患者年龄 40 ，大约 5 岁时就开始减少脂肪；糖尿病始于19岁。脂肪减少从上半身延伸到膝盖水平。存在V型血脂异常和肘部和膝盖的发疹性黄瘤。描述了视网膜受累以及双侧腕管综合征。在 330 名白人对照中的 3 名和 375 名东印度对照中的 1 名中观察到 R215Q 变异。黑格勒等人（2006）指出，这种疾病并不表现出经典的孟德尔遗传，并表明对该疾病的易感性可能是由几个等位基因赋予的。

.0003 部分性脂肪营养不良，获得性，对LMNB2、ALA407THR敏感

Hegele 等人在一名患有获得性部分脂肪营养不良（APLD; 608709）的 59 岁患者中（2006）鉴定了 LMNB2 基因中的杂合 1218G-A 转换，导致 ala407 至 thr（A407T）取代。该患者在大约 17 岁时开始出现脂肪减少，并且没有糖尿病。减脂涉及与大腿上部对称的上半身。存在IV型血脂异常和高血压。患者30岁时曾患过脑梗塞。在 1,100 个多种族对照中未发现该变异。黑格勒等人（2006）指出，这种疾病并不表现出经典的孟德尔遗传，并表明对该疾病的易感性可能是由几个等位基因赋予的。

.0004 部分性脂肪营养不良，获得性，对LMNB2、TYR232HIS敏感

在一名患有获得性部分脂肪营养不良（APLD; 608709）的 26 岁中国女性中，Gao 等人（2012）鉴定了 LMNB2 基因外显子 5 中的从头杂合 c.694T-C 转换，导致杆结构域中的保守残基处由 tyr232 替换为 his（Y232H）。没有对该变体进行功能研究。该患者从 14 岁左右开始，面部和上半身的皮下脂肪对称减少。年轻时，她患有脂肪肝和轻度代谢紊乱，胰岛素增加。随着雌激素水平下降，她还提前进入了更年期。没有类似疾病的家族史。

.0005 癫痫，进行性肌阵挛，9（1 个家族）
LMNB2，HIS157TYR

Damiano 等人的 2 名姐妹，由近亲巴勒斯坦阿拉伯父母所生，患有进行性肌阵挛性癫痫 9（EPM9; 616540）（2015）在 LMNB2 基因中鉴定出纯合 c.469C-T 转换（c.469C-T，NM_032737），导致卷曲螺旋结构域中高度保守的残基处发生 his157-to-tyr（H157Y）取代。该突变是通过纯合性作图、候选基因测序以及全外显子组测序相结合发现的，在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAc 数据库或 386 个对照中未发现该突变。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。体外功能表达测定表明，与野生型相比，突变蛋白组织成不规则连接的网络型结构，并且缺乏更高阶的排列。

.0006 小头畸形 27，原发性，常染色体显性
LMNB2，GLU398LYS

Parry 等人在 5 名患有常染色体显性原发性小头畸形 27（MCPH27; 619180）的无关患者（P4-P7, P12）中（2021）鉴定了 LMNB2 基因中的重复杂合 c.1192G-A 转换（c.1192G-A，NM_032737.4），导致 glu398 到 lys（E398K）取代在内二聚体界面的保守残基处线圈2B。通过外显子组测序发现的突变被确定为在 3 名患者中从头发生，而在第四名患者中，该突变是从未受影响的嵌合体母亲遗传而来的。其余患者的父母 DNA 无法获得。gnomAD 数据库中不存在该突变。突变的位置预测对二聚体或丝组装的干扰，转染突变蛋白的细胞的体外功能表达研究表明，它导致异常的 LMNB 核聚集和核形状改变。作者假设存在显性负效应。

.0007 小头畸形 27，原发性，常染色体显性
LMNB2，ASN54HIS

Parry 等人在一名患有常染色体显性原发性小头畸形 27（MCPH27; 619180）的 12 岁女孩（P8）中（2021）鉴定了 LMNB2 基因中的从头杂合 c.160A-C 颠换（c.160A-C, NM_032737.4），导致内二聚体界面的保守残基处出现 asn54 到 his（N54H）取代线圈1A。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。突变的位置预测了对二聚体或丝组装的干扰，并且用突变蛋白转染的细胞的体外功能表达研究表明，它导致异常的 LMNB 核聚集和改变的核形状。作者假设存在显性负效应。