瓦登堡综合症，1 型； WS1

瓦登堡综合症伴鬓角异位症

有证据表明 1 型瓦登堡综合征（WS1）是由染色体 2q36 上的 PAX3 基因（606597）杂合突变引起。

3 型瓦登堡综合征（WS3; 148820）也是由 PAX3 基因突变引起。

▼ 说明

瓦登堡综合征 1 型（WS1）是一种常染色体显性遗传性听觉色素综合征，其特征是头发、皮肤和眼睛的色素异常；先天性感音神经性听力损失；和“dystopia canthorum”，即眼内眦的横向位移（Read 和 Newton 的评论，1997 年，Tamayo 等人，2008 年，以及 Pingault 等人，2010 年）。

瓦登堡综合征 1-4 型的临床变异

瓦登堡综合征是一种听觉色素综合征，其特征是头发色素异常，包括额发变白和过早变白；虹膜色素变化，例如虹膜异色和亮蓝眼睛；和先天性感音神经性听力损失。Waardenburg 综合征分为 4 种主要表型。WS 1 型的特征是存在反乌托邦内眦。WS 2 型（WS2；参见 193510）与 1 型的区别在于不存在反乌托邦内眦。WS 3 型（WS3；148820）具有内眦异位和上肢异常。WS 4 型（WS4；参见 277580），也称为 Waardenburg-Shah 综合征，具有先天性巨结肠的附加特征（Read 和 Newton，1997 年以及 Tamayo 等人，2008 年评论）。

所有类型瓦登堡综合征的遗传异质性

瓦登堡综合征具有遗传异质性。WS1和WS3都是由PAX3基因突变引起的。有关 WS 2 型遗传异质性的讨论，请参阅 WS2A（193510）；有关 WS 4 型遗传异质性的讨论，请参阅 WS4A（277580）。

▼ 临床特征

Waardenburg（1951）首先描述了以他的名字命名的综合征，将其描述为一种结合了眼睑、眉毛和鼻根异常与先天性耳聋的疾病。

法因戈尔德等人（1967）指出，瓦登堡综合征患者的白色额发可能在出生时就存在，随后消失。Arias（1980）认为内脏和颅骨畸形（如先天性巨结肠）与 1 型瓦登堡综合征有关。

吉野等人（1986）评估了患有 1 型 Waardenburg 综合征的 3 代家庭中内眦异位的发生率，并得出结论，这是该病最常见的症状。

Da-Silva（1991）报道了2个大型多代巴西亲属患有WS 1型。受影响个体总数为73。主要表现是外眦赘皮，这是唯一恒定的异常，鼻根突出（78%），圆形或方形鼻尖、翼发育不全、人中光滑、眉毛浓密并伴有一眉（76%）、感音神经性耳聋（67%）、虹膜异色或等色不足、眼底色素减退、额发白（29%）、过早白发（44%），以及色素减退性皮肤损伤（55%）。

Winship 和 Beighton（1992）在对 68 名受影响儿童的分析基础上回顾了 Waardenburg 综合征的表型变异。

在对 51 名 WS 1 型个体进行的颅面人体测量研究中，da-Silva 等人（1993）得出的结论是，从临床测量来看，最具区别性的参数是眦间距离增加和人中长度减少，而从 X 射线照相测量来看，鼻骨长度减少和下面部高度增加。

Read 和 Newton（1997）对 Waardenburg 综合征和其他听觉色素综合征的临床特征和分子基础进行了回顾。

通过系统的文献检索，宋等人（2016）确定 Waardenburg 综合征患者听力损失的患病率因基因型而异：PAX3 突变导致 WS1 患者的听力损失患病率为 52.3%。

▼ 其他特点

Giacoia 和 Klein（1969）记录了 Waardenburg 综合征中双侧唇裂的发生。Arias（1971）观察到黑色额发代替了白色额发。

古德曼等人（1988）观察到一名患有 WS1 的 18 岁女性没有阴道和右侧子宫附件。他们推测这些与瓦登堡综合征有关，因为早期胚胎发生过程中神经元的侵袭发生了改变。

卡雷扎尼-加文等人（1992）报道了一名患有 1 型 Waardenburg 综合征的患者，该患者还患有 L3-S1 水平的脑膜脊髓膨出和 Arnold-Chiari 畸形。存在 WS1 的特征，包括听力损失、内眦异位、宽鼻根和窄鼻尖。这种疾病有家族史，但其他受影响的人都没有神经管缺陷。在 Carezani-Gavin 等人报道的家庭中（1992），霍斯等人（1993）鉴定了 PAX3 基因中的杂合突变（R56L; 606597.0014）。

查特库普特等人（1993）指出至少有 4 名 Waardenburg 综合征患者患有脊柱裂。他们报告了患有瓦登堡综合征和腰骶部脊髓脊膜膨出的兄弟的病例。母亲有瓦登堡综合症的特征。脊柱裂伴随“Splotch”突变而发生，分子研究表明该突变是小鼠的同源疾病（参见 606597）。

▼ 遗传

1 型 Waardenburg 综合征是一种常染色体显性遗传疾病（Pardono 等，2003）。

琼斯等人（1975）发现了常染色体显性瓦登堡综合征新突变中父亲年龄效应的证据。

Kapur 和 Karam（1991）描述了一个家庭，其中 3 个患有这种疾病的孩子的父母都是正常的、无血缘关系的。种系嵌合被假定。

▼ 诊断

莱斯塔迪乌斯等人（1969）提供了测量内眦和外眦距离的正常标准。Christian 等人也提出了标准（1969）。

Waardenburg Consortium（Farrer et al., 1992）推荐使用 W 指数来代替内眦距离的测量：包括内眦、内瞳孔和外眦距离的综合测量。正常和异位受试者的 W 值（平均值 +/- SD）分别为 1.76 +/- 0.16 和 2.61 +/- 0.19（Newton，1989）；Waardenburg 联盟推荐的阈值 W 值为 2.07。

帕尔多诺等人（2003）研究了来自 37 个家庭的 59 名 Waardenburg 综合征患者（其中 30 名患有 1 型，21 名患有 2 型，以及 8 名没有外眦的孤立个体）。所有患者均接受了 8 项主要诊断体征的检查：外眦赘皮、一字眉、虹膜色素沉着障碍、部分毛发白化病、听力障碍、皮肤色素减退斑点、鼻根增生和下泪道异位。作者指出，一些 1 型患者可能没有反乌托邦，但 95% 至 99% 的 WS 1 型患者存在反乌托邦。作者利用自己的数据以及从文献中收集的数据估计了频率根据 461 名 1 型患者和 121 名 2 型患者的样本，得出了 Waardenburg 综合征的这 8 个主要症状。

▼ 细胞遗传学

石切山等人（1989, 1989）报道了一名20个月大的男孩患有内眦异位症、感音神经性耳聋、虹膜异色症、部分白化性眼底病和部分白皮病。细胞遗传学研究显示同心倒位（2）（q35q37.3）；他的父母有正常的染色体。石切山等人（1989）认为 1 型 Waardenburg 综合征的基因可能位于染色体 2q35 或 2q37.3 上。柯克帕特里克等人（1992）用 del（2）（q35q36.2）描述了孩子的 WS 1 型。由于这份报告和林等人的报告（1992）删除没有 WS1 特征的 2q37，Ishikiriyama（1993）得出结论，WS1 基因位于 2q35。

▼ 测绘

在对作为 Waardenburg 综合征模型的小鼠和仓鼠突变体进行分析的基础上，Asher 和 Friedman（1990）预测，该基因将被发现位于 2q 染色体上，靠近纤连蛋白-1（135600），靠近原癌基因 RAF1（164760）的染色体 3p 或靠近视紫红质（RHO; 180380）的 3q 染色体，或靠近原癌基因 KIT（164920）的染色体 4p。

福伊等人（1990）证明了 Waardenburg 综合征与胎盘碱性磷酸酶（ALPP; 171800）之间的联系，该酶先前被指定为 2q37；重组分数为 0.023 时，峰值 Lod 分数为 4.76。这些发现表明，导致旁中心倒转的远端断点位于 Waardenburg 综合征的部位，即 2q37.3。2 号染色体的该区域与小鼠 1 号染色体同源，其中包含“Splotch”基因座（Sp）（PAX3）。这种斑片状色素突变伴随着纯合子的内耳畸形和严重的中枢神经系统畸形。杂合子是否聋尚不清楚。

Asher 等人在一个有 4 代、11 人受影响的家庭中（1991）确认了 WS1 到 2q 的分配。未发现 2q37 处的 ALPP 或 2q34-q36 处的 FN1（135600）发生重组。格兰法斯特等人（1991）发现 WS1 和 ALPP 之间没有强制交叉。对于一系列家族，他们在 WS1/ALPP 连锁的 theta = 0.31 时获得了 12.5 的最大对数。

▼ 分子遗传学

塔萨贝吉等人（1992）使用引物扩增外显子，然后在聚丙烯酰胺凝胶上测试异源双链体的形成，鉴定了 17 名无关的 1 型 Waardenburg 综合征患者中的 6 名 PAX3 基因的变异。在 50 个正常对照中，任何外显子均未发现变异。在接受测试的 3 个家庭中，发现该变异有 2 个是家族性的，而第 3 个家庭显然是新发的。在所研究的家族中，变异带显示出与 WS 的完美连锁。发现一个家族在外显子 2 的中央区域存在杂合 18 bp 缺失，导致氨基酸 29 至 34 丢失（606597.0001）。

同时且孤立地，鲍德温等人（1992）在 da-Silva（1991）报道的患有 1 型 Waardenburg 综合征的巴西大家庭的受影响成员中发现了 PAX3 基因杂合突变（P50L; 606597.0002）。6代受影响人49人，78%以上的受影响人有听力损失。

鲍德温等人（1995）描述了 1 型 WS 家族中 PAX3 基因的 10 个额外突变。其中 8 个突变位于 PAX3 区域，此前仅描述过 1 个突变。与之前报道的突变一起，这些突变基本上覆盖了整个 PAX3 基因。除 1 个突变外，所有突变都是“私有的”；在两个明显不相关的家族中仅报告了 1 个突变。鲍德温等人（1995）还对 16 个先前报道的影响 2q35 区域的突变和 5 个与 WS 相关的染色体异常进行了分类。

修饰基因

Asher 和 Friedman（1990）对 Waardenburg 综合征仓鼠模型的研究表明，修饰基因可能解释了 Waardenburg 综合征表型的家族内变异。

雷诺兹等人（1996）试图确定 W 指数是否主要受 PAX3 疾病基因或其他主要位点的等位基因变异、多基因背景效应或所有这些潜在遗传变异来源的影响。他们研究了 WS1 受影响的个体及其未受影响的亲属。在调整 WS1 疾病状态的 W 指数后，通过回归方法进行的分离分析表明这种变异的主要位点控制，尽管残留的亲子-后代和同胞-同胞相关性与额外（可能是多基因）效应一致。对 WS1 受影响和 WS1 未受影响个体的单独分析表明，PAX3 WS1 基因座和第二个主要基因座的疾病等位基因之间的上位相互作用影响了反乌托邦眦的变化。雷诺兹等人。

虽然 PAX3 突变似乎是大多数（如果不是全部）WS1 病例的原因，但尚不清楚是什么原因导致耳聋外显率降低。发育过程中的随机事件可能是决定具有 PAX3 突变的人是否会先天性耳聋的因素。或者，遗传背景、非随机环境因素或两者都可能很重要。莫雷尔等人（1997）比较了来自 24 个 PAX3 突变家庭和 Waardenburg 最初描述的 7 个家庭的受影响受试者的耳聋可能性。他们发现证据表明，随机变异本身并不能解释 WS 家族中耳聋外显率的差异。他们的分析表明，遗传背景与某些 PAX3 等位基因的结合可能是 WS1 耳聋病因的重要因素。

▼ 基因型/表型相关性

在一系列 Waardenburg 综合征患者中，Tassabehji 等人（1994）发现了许多以前未识别的 PAX3 突变。这些包括染色体缺失、剪接位点突变和氨基酸取代，分别与“斑点延迟”和“斑点延迟”小鼠突变体中观察到的分子变化密切对应。这些突变证实了Waardenburg综合征是由基因剂量效应产生的，并表明“Splotch”小鼠和患有Waardenburg综合征的人类之间的表型差异是由遗传背景的差异引起的，而不是由突变的不同主要效应引起的。

查勒帕基斯等人（1994）研究了 606597.0001 和 606597.0006 中描述的突变对 DNA 结合的功能影响，并将结果与“Splotch”小鼠的结果进行了比较。结合杂合突变体的表型特征，考虑到从单点突变到大缺失的分子缺陷导致相似的表型，他们排除了杂合子中突变等位基因干扰野生型等位基因功能的可能性。相反，他们认为 WS 和“Splotch”突变体都代表功能丧失突变。

兹洛托戈拉等人（1995）报道了一个大家族，其中许多人患有由 PAX3 基因杂合突变引起的 1 型 Waardenburg 综合征（S84F; 606597.0009）。然而，有 1 名近亲出生的孩子具有与 WS 3 型一致的严重表型（148820）：该患者被发现为 S84F 突变纯合子。孩子出现内眦异位、部分白化病和非常严重的上肢缺陷。由于小鼠中的所有 Pax3 突变都会导致严重的神经管缺陷以及宫内或新生儿死亡，因此本例中纯合子的存活和神经管缺陷的缺失是出乎意料的。

Ayme 和 Philip（1995）在一个可能患有纯合子 Waardenburg 综合征的胎儿中观察到了外脑畸形。这个胎儿是一对吉普赛兄妹交配的产物，他们都患有瓦登堡综合症。

鲍德温等人（1995）指出，他们对引起 WS 1 型或 3 型的总共 30 个 PAX3 突变的分析表明，基因型和表型之间几乎没有相关性。整个 PAX3 基因的删除导致的表型与该基因的配对结构域或同源结构域中的单碱基取代相关的表型无法区分。此外，两个非常接近的相似突变可能会导致显着不同的表型，一个家族为 WS 1 型，另一个家族为 WS 3 型。

德斯蒂法诺等人（1998）评估了 Waardenburg 联盟成员收集的 48 个家系（包含 271 名 WS 个体）的表型和基因缺陷之间的关系。他们将先前在这些家族的 PAX3 基因中发现的 42 个独特突变分为 5 个突变类别：配对结构域中的氨基酸取代、同源结构域中的氨基酸取代、富含 ser-thr-pro 区域的删除、同源结构域和富含 ser-thr-pro 的区域，以及整个基因的删除。这种突变分类基于 PAX3 基因的结构，并被选择对预计在基因产物中具有类似缺陷的突变进行分组。他们发现，出现眼睛色素异常、白发和皮肤色素减退的几率分别高出 2 倍、8 倍和 5 倍。与同源结构域中具有氨基酸取代的个体相比，具有同源结构域和富含原丝氨酸-苏氨酸的区域缺失的个体。这些性状与 1.0 显着不同的优势比可能表明不同类别突变产生的基因产物在 WS 表达中的作用不同。尽管与同源域中的氨基酸取代相比，配对域中的氨基酸取代与听力损失存在提示性关联，其优势比为 2.6，但该优势比与 1.0 没有显着差异。这些性状的 0 可能表明不同类别突变产生的基因产物在 WS 表达中的作用不同。尽管与同源域中的氨基酸取代相比，配对域中的氨基酸取代与听力损失存在提示性关联，其优势比为 2.6，但该优势比与 1.0 没有显着差异。这些性状的 0 可能表明不同类别突变产生的基因产物在 WS 表达中的作用不同。尽管与同源域中的氨基酸取代相比，配对域中的氨基酸取代与听力损失存在提示性关联，其优势比为 2.6，但该优势比与 1.0 没有显着差异。

▼ 发病机制

渡边等人（1998）表明 PAX3 反式激活 MITF（156845）启动子。他们进一步表明，在配对结构域或同源结构域中与 WS1 相关的 PAX3 蛋白无法识别并反式激活 MITF 启动子。这些结果提供了 PAX3 直接调节 MITF 的证据，并表明由于 PAX3 突变导致这种调节失败，导致至少一些 WS1 个体出现听觉色素症状。

邦杜兰德等人（2000）表明 SOX10（602229）与 PAX3 协同作用，在转染测定中强烈激活 MITF 表达。转染实验表明，PAX3 和 SOX10 通过结合到含有两种因子结合位点的 MITF 启动子的近端区域来直接相互作用。突变的 SOX10 或 PAX3 蛋白未能反式激活该启动子，这进一步证明这两个基因协同作用直接调节 MITF 的表达。在显性巨结肠（Dom）小鼠中进行的原位杂交实验证实，SOX10 功能障碍会损害 Mitf 表达以及黑素细胞的发育和存活。作者假设 WS 中改变的 3 个基因之间的相互作用可以解释这种疾病的听觉/色素症状。

▼ 群体遗传学

Waardenburg 综合征在美国黑人（Hansen 等人，1965 年）、毛利人（Houghton，1964 年）以及欧洲人中都有描述。

在南澳大利亚州，瓦登堡综合症是导致耳聋的主要原因，其地位可与南非的卟啉症相媲美，是由拥有许多后代的早期定居者引入的（Fraser，1967）。

Chew 等人报道了一个受影响的中国家庭（1968）。

在财团的一份报告中，Grundfast 等人（1991）得出结论，大约 56% 的 WS 家族与 2q 标记相关。法雷尔等人（1992）估计 2 号染色体上的 WS1 基因负责其样本中 44 个家族中的大约 45%。

▼ 命名法

Arias（1971）提出根据是否存在内眦异位来描述 Waardenburg 综合征 1 型和 2 型。因此，在此之前对该疾病的描述仅指“瓦登堡综合征”，而不是特定的亚型（Pardono 等人，2003 年；Tamayo 等人，2008 年）。

▼ 历史

辛普森等人（1974）和阿里亚斯等人（1975）发现 Waardenburg 综合征与 ABO 基因座（110300）之间存在微弱的联系，已知该基因座位于 9q34。然而，Read 等人（1989）排除了与 ABO 的联系。在对巴西东北部两个大家族的研究中，da-Silva 等人（1990）无法确认与 ABO 的联系。由于合理的小鼠模型是“Steel”（S1），小鼠 10 号染色体上的显性突变与 Pep-2 密切相关，Read 等人（1989）研究了人类 12 号染色体上 7 个家族中与人类同源物 PEPB（169900）接近的基因座的多态性探针。他们排除了 12q 的一个相当大的区域作为该基因的位点。

Duyk 等人引用了威廉·哈维（William Harvey）的著名观察，即“大自然最习惯于公开地展示她的秘密奥秘，而不是在人迹罕至的地方展示其运作的痕迹”（1992）回顾了耳聋的形式、综合征性和非综合征性，并建立了联系。